آشکارسازی ارتباط بین سازماندهی ژنوم و اوتیسم

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، محققان از ویرایش ژن CRISPR، سلول های بنیادی و نورون های انسانی برای بررسی تاثیر ژنی که معمولاً در اوتیسم جهش می یابد، استفاده کرده اند. این مطالعه جدید که در مجله آمریکایی ژنتیک انسانی منتشر شد، جهش های ژن CHD8 را با طیف گسترده ای از نقص های مولکولی و سلولی در نورون های قشر مغز مرتبط می کند. اوتیسم یک اختلال بسیار ارثی است که اخیراً شیوع آن افزایش یافته است. تقریباً از هر 40 کودک در ایالات متحده، 1 کودک مبتلا به اوتیسم تشخیص داده می شود. در طول دهه گذشته، مطالعات توالی یابی ژن های زیادی را با اوتیسم مرتبط کرده اند، اما درک اینکه چگونه جهش در ژن های خاص باعث تغییرات پیچیده در فعالیت و عملکرد مغز می شود، چالش برانگیز بوده است.

این مطالعه توسط محققان آزمایشگاه دکتر نویل سانجانا در مرکز ژنوم نیویورک و دانشگاه نیویورک (NYU) و در آزمایشگاه دکتر جن پن در موسسه برود هدایت شد. این تیم یک رویکرد یکپارچه برای درک اینکه چگونه جهش در ژن CHD8 تنظیم ژنوم، بیان ژن، عملکرد نورون ها را تغییر می دهد و با سایر ژن های کلیدی که در اوتیسم نقش دارند مرتبط است، توسعه دادند. برای بیش از یک دهه، مشخص شده است که افراد مبتلا به جهش در ژن CHD8 به بسیاری از بیماری های مشابه مانند اوتیسم، بزرگی غیرطبیعی سر، مشکلات گوارشی و مشکل در خواب مبتلا هستند. ژن CHD8 تنظیم کننده پروتئین هایی به نام کروماتین است که DNA را احاطه کرده اند، اما مشخص نیست که چگونه این ژن خاص ممکن است با تغییرات عمده در رشد عصبی مرتبط باشد و به نوبه خود منجر به اوتیسم شود.

تیم تحقیقاتی تغییرات متعددی را در وضعیت فیزیکی DNA شناسایی کردند که باعث می شود ژنوم برای تنظیم کننده های بیان ژن در دسترس تر باشد و به نوبه خود بیان ناهنجار صدها ژن را تحریک کند. این نقص های مولکولی منجر به تغییرات عملکردی واضح در نورون هایی شد که حامل جهش CHD8 هستند. این نورون ها کمتر فعال می شوند و پیام های کمتری را به سیناپس های خود ارسال می کنند. نویسندگان مطالعه در ابتدا این تغییرات را با استفاده از نورون های قشری انسان متمایز از سلول های بنیادی مشاهده کردند که در آن از CRISPR برای وارد کردن جهش CHD8 استفاده شد.

این یافته ها با کاهش مشابه در فعالیت نورون و سیناپس در هنگام بررسی نورون های موش های دارای جهش CHD8 بیشتر تقویت شد. این نقایص اساسی در عملکرد نورون زمانی که CHD8 اضافی با استفاده از رویکرد ژن درمانی به سلول اضافه شد، دور زده شد. در این مورد، نسخه های اضافی از یک ژن سالم CHD8 بدون هیچ جهشی با استفاده از یک ناقل ویروسی اضافه شد. پس از تمایز، تیم دریافت که نورون های نجات یافته توسط درمان به سرعت طبیعی فعالیت و ارتباطات سیناپسی بازگشتند، که نشان می دهد این رویکرد ژن درمانی ممکن است برای بازگرداندن عملکرد کافی باشد. در نهایت، هنگام بررسی ژن های مختل، نویسندگان دریافتند که به نظر می رسد جهش CHD8 به طور خاص ژن های دیگری را که در اوتیسم یا ناتوانی ذهنی دخیل هستند، تغییر می دهد، اما ژن های مرتبط با اختلالات نامرتبط مانند بیماری های قلبی عروقی را تغییر نمی دهد. این نشان می دهد که CHD8 ممکن است به طور انتخابی بر روی آن دسته از ژن هایی که تمایل به درگیر شدن در اختلالات عصبی رشدی دارند تأثیر بگذارد و توضیحی برای برخی از ویژگی های خاص افراد حامل جهش CHD8 ارائه دهد.