اثرات حذف ژن Cullin-3 مربوط به اوتیسم

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، اختلال طیف اوتیسم (ASD) یک اختلال رشدی است که در آن کودکان تعامل اجتماعی، ارتباط، و رفتارهای تکراری/علایق محدود را نشان می دهند و ممکن است با حوزه های دیگری مانند عملکرد اجرایی یا فکری، ارتباطات، مهارت های حرکتی، استدلال یا برنامه ریزی دست و پنجه نرم کنند. با توجه به شیوع بالای آن در حدود 1 کودک از هر 44 کودک در ایالات متحده، درک اساس ژنتیکی زمینه ای برای ASD بسیار مهم است. جهش های طبیعی که باعث از دست دادن عملکرد ژن لیگاز Cul3 یوبیکوئیتین E3 می شوند، در مطالعات توالی یابی اگزوم بر روی افراد مبتلا به اوتیسم شناسایی شدند.

قبلاً، دریافتیم که از دست دادن Kctd13، یک ژن در ناحیه 16p11.2 تکرارشونده که شریک اتصال CUL3 را کد می کند، انتقال سیناپسی هیپوکامپ را از طریق مسیر RhoA کاهش می دهد، و تعداد سیناپس ها در هیپوکامپ، در میان سایر مناطق مغز کاهش می یابد. جالب اینجاست که KCTD13 یک پروتئین سازگار برای CUL3، یک لیگاز یوبیکوئیتین است که از طریق مطالعات ارتباطی گسترده ژنوم، به عنوان یک ژن اوتیسم پرخطر شناخته شده است. مطالعات قبلی نشان داد که جهش های بی معنی در CUL3 شناسایی شده در بیماران ASD به طور منفی تعامل فیزیکی بین پروتئین های KCTD13 و CUL3 را تنظیم می کند. RhoA تنظیم کننده اسکلت سلولی اکتین است و اخیراً در اوتیسم نقش دارد. RhoA همچنین هدف Ubiquitination KCTD13/CUL3 است، با این حال، محققان متوجه شدند که حذف Kctd13 تا بعد از P7 باعث افزایش RhoA نمی شود. از آنجا که KCTD13 عملکرد خود را تا حدی با اتصال به CUL3 انجام می دهد، محققان پیگیر بودند که چگونه حذف Cul3 بر عملکرد سیناپسی هیپوکامپ، رفتار و بیان پروتئین تأثیر می گذارد. ما در ابتدا فرض کردیم که حذف Cul3 ممکن است مکانیسم های مشترکی با حذف Kctd13 داشته باشد.

حذف Cul3 منجر به مرگ و میر در فرزندان هموزیگوت می شود، یک فنوتیپ بسیار قوی تر از آن در مدل موش هموزیگوت، که نشان دهنده اضافی و مکانیسم های مختلف برای حذف Cul3 در مقایسه با حذف Kctd13. چند نشریه مدل های موش ژنتیکی هتروزیگوت یا حذفی مشروط Cul و نورون های Cul3 مشتق شده از سلول های بنیادی پرتوان القایی انسانی را بررسی کرده اند که منجر به ادبیات تا حدودی گیج کننده در مورد عملکرد Cul3 در مغز می شود. در این مطالعه، از یک مدل موش حذف هتروزیگوت Cul3 برای مشخص کردن نقش Cul3 در رفتار، مورفولوژی عصبی و عملکرد عصبی سیناپسی استفاده شده است. ما متوجه شدیم که موش های هتروزیگوت Cul3 حداقل تفاوت های رفتاری، حداقل تفاوت های عملکرد سیناپسی را در هیپوکامپ و حداقل تفاوت های مورفولوژی عصبی را در هیپوکامپ نشان می دهند. پروتئومیک های بی طرفانه تغییرات را در پروتئین های سازمان اسکلت سلولی به طور برجسته نشان می دهد.