اختلال در تنظیم RNA و کمک به تخریب اعصاب

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، مطالعات اخیر علوم اعصاب به طور مداوم نقش ژن C9ORF72 را در ایجاد برخی از بیماری های نورودژنراتیو مشخص کرده اند. این مطالعات نشان داد که جهش های این ژن خطر ابتلا به اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) و دمانس فرونتوتمپورال (FTD) را افزایش می دهد، دو اختلال تخریب کننده عصبی که با اختلالات حرکتی، مشکلات ارتباطی و سایر علائم مشخص می شوند. محققان دانشکده پزشکی دانشگاه جان هاپکینز، دانشگاه شیکاگو، موسسه پزشکی هاوارد هیوز و سایر موسسات در ایالات متحده اخیراً مطالعه ای را با هدف درک بهتر فرآیندهایی انجام دادند که از طریق آن جهش ژن C9ORF72 در نهایت ممکن است به توسعه ALS و FTD کمک کند. گروه تحقیقاتی به شناسایی اصلاح کننده های متابولیسم RNA تکراری C9ORF72 علاقه مند بوده است. گسترش مکرر هگزانوکلئوتیدی در ژن C9ORF72 شایع ترین علت ژنتیکی هر دو ALS و FTD است. از آنجایی که گسترش در ناحیه غیرکدکننده قرار دارد، اعتقاد بر این است که RNA حاوی تکرار یکی از عوامل اصلی پاتوژنز بیماری است.

سان و همکارانش در تلاش برای شناسایی اصلاح کننده های ژنتیکی تولید غیرمتعارف پروتئین های پلی دی پپتیدی سمی از تکرار RNA بوده اند. این به نوبه خود می تواند به آنها اجازه دهد تا استراتژی های قابل اجرا برای جلوگیری از تجمع این پروتئین های سمی و در نتیجه کاهش اثرات سمی آنها را شناسایی کنند. در یکی از مطالعات قبلی خود، آنها یک صفحه نمایش CRISPR-Cas9 در کل ژنوم را برای جستجوی اصلاح کننده های ژنتیکی تولید دی پپتید انجام دادند. آنها دریافتند که دو متیل ترانسفراز m6A ژن های نامزدی هستند که می توانند سطح پلی دی پپتید را تعدیل کنند. همچنین داده های پروتئومی عمومی را تجزیه و تحلیل کردند و متوجه شدند که دو متیل ترانسفراز در نورون های iPS-C9ORF72-ALS/FTD کاهش می یابند. در مجموع، این مطالعه بیشتر در مورد اختلال تنظیم m6A و چگونگی کمک به تخریب عصبی در C9ORF72-ALS/FTD است.

سان و همکارانش مجموعه ای از تجزیه و تحلیل ها را بر روی سلول های بنیادی متمایز شده از سلول های بنیادی پرتوان القایی (iPSC) و بافت های پس از مرگ استخراج شده از بیماران متوفی مبتلا به ALS/FTD و با جهش های ژن C9ORF72 انجام دادند. با استفاده از تکنیک های مختلف توالی یابی ژنتیکی با کارایی بالا، آن ها به طور خاص یک اصلاح RNA معروف به M6A (متیل آدنوزین) و تأثیر آن بر تنظیم ژن ها در طیف کامل RNA پیام رسان بیان شده (mRNA)، معروف به ترانسکریپتوم را ارزیابی کردند. همچنین مکانیسم مولکولی تنظیم m6A را روی RNA تکراری C9 بررسی کردند. در نهایت، بقای نورون ها را اندازه گیری کردند تا کارایی نجات را با تعدیل مسیر m6A بررسی کنند. یافته های آنها لایه جدیدی از تنظیم RNA را نشان می دهد که نقش مهمی در مکانیسم بیماری زایی زیربنایی تخریب عصبی ایفا می کند.

به طور کلی، یافته های جمع آوری شده توسط این تیم تحقیقاتی نشان داد که اصلاح m6A در توالی ژنتیکی C9ORF72 از تکرارهای منبسط شده، تجزیه RNA را از طریق خواننده هسته ای YTHDC1 تسهیل می کند، بنابراین تکرارها را تنظیم می کند. علاوه بر این، به نظر می رسد کاهش m6A باعث تسهیل تجمع RNA های تکراری و رمزگذاری پروتئین های سمی می شود که با تخریب عصبی مرتبط هستند. سان و همکارانش با افزایش متیلاسیون m6A توانستند سطح RNA های تکراری را به میزان قابل توجهی کاهش دهند، از نورون هایی که روی آنها آزمایش می کردند محافظت کنند و خطر پوسیدگی آنها را کاهش دهند. در آینده، این نتایج می تواند راه را به سوی توسعه درمان های مؤثرتر برای ALS و FTD هموار کند، به عنوان مثال، آزمایش هایی را برای ارزیابی ارزش درمان epitranscriptomic به عنوان یک مداخله بالقوه انجام دهد.