ارتباط ژن DOT1L با یک اختلال عصبی

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، یک مطالعه از آزمایشگاه دکتر هوگو جی بلن، استاد کالج پزشکی بیلور کشف کرده است که انواع عملکرد در ژن DOT1L باعث ایجاد یک اختلال جدید می شود. مطالعات بیشتر نشان داد که اکثر علائم در بیماران به طور شگفت انگیزی به دلیل افزایش فعالیت آنزیمی هیستون متیلاز کدگذاری شده توسط این ژن است. DOT1L یک ژن حفظ شده تکاملی است که در طیف گسترده ای از گونه ها از مخمر تا انسان یافت می شود. آنزیم لیزین متیل ترانسفراز (KMT) را کد می کند که گروه های متیل را به یک اسید آمینه خاص (لیزین 79 با نام مستعار K79) موجود در هیستون خاص (H3) اضافه می کند. متیلاسیون بقایای لیزین خاص در هیستون ها به عنوان یک کلید برای روشن یا خاموش کردن بیان ژن های هدف عمل می کند.

تا کنون، تنها گونه های DOT1L با از دست دادن جزئی در حدود نیمی از ژن های کدکننده KMT (16 از 34) نشان داده شده است که باعث اختلالات رشد انسانی غالب می شوند. انواع موجود در DOT1L از طریق مکانیسم افزایش عملکرد باعث ایجاد اختلال غالب می شود که با سایر KMT ها متفاوت است. اگرچه DOT1L در چندین فرآیند اساسی سلولی دخالت دارد و تنظیم نادرست آن در سرطان نقش دارد، قبل از این مطالعه مشخص نبود که چگونه انواع ژن DOT1L باعث اختلال مادرزادی می شود. بنابراین، دکتر زلها نیل، اولین نویسنده و دستیار فوق دکترا در آزمایشگاه بلن، برای پاسخ به این سوال به مگس میوه روی آورد. DOT1L و نسخه مگس میوه آن، گراپا (gpp) دارای توالی های پروتئینی مشابهی هستند و همچنین احتمالاً عملکردهای همپوشانی دارند. اکثر گونه های انسانی بیماری زا در DOT1L در حوزه آنزیمی آن قرار دارند. علاوه بر این، gpp در زیر مجموعه بزرگی از نورون ها و برخی سلول های گلیال بیان می شود.

مطابق با این مشاهدات، مگس های جهش یافته gpp و سلول های کشت شده که نسخه های متفاوتی از DOT1L انسانی را بیان می کنند، سطوح بسیار بالاتری از متیلاسیون H3K79 را نسبت به DOT1L معمولی نشان می دهند، که نشان می دهد که سطوح بالا متیلاسیون علت مولکولی احتمالی علائم مشاهده شده در بیماران است. بر اساس مطالعات محققان روی مگس ها، به نظر می رسد که این گونه ها منجر به فعالیت آنزیمی بیش از حد DOT1Lin در این بیماران می شود. در حالی که مطالعات بیشتری برای کشف مکانیسم دقیق پاتوژنز بیماری مورد نیاز است، مطالعه اخیر نشان می دهد که کاهش فعالیت DOT1L یک استراتژی درمانی قابل دوام است که می تواند در آینده برای درمان این وضعیت ژنتیکی جدید توسعه یابد.