افزایش خطر بیماری قند از طریق یک نوع ژنتیکی

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، محققان مکانیسمی را کشف کرده اند که از طریق آن یک تغییر پایه DNA به طور چشمگیری خطر ابتلا به یک زیرشکل از بیماری قند نوع 2 (T2D) به نام وزن طبیعی چاق متابولیکی (MONW) را افزایش می دهد. این نوع ژنتیکی که بر روی ژنی به نام COBLL1 تأثیر می گذارد، به مسیری برخورد می کند که توانایی سلول های چربی زیر پوست را برای انباشته شدن و ذخیره سازی مناسب لیپیدها کاهش می دهد. این یافته ها توسط دانشمندان مؤسسه برود MIT و هاروارد، بیمارستان عمومی ماساچوست (MGH)، دانشگاه فنی مونیخ (TUM)، دانشگاه استنفورد و دانشگاه شیکاگو بدست آمده است. آنها مجموعه ای از استراتژی های محاسباتی و تجربی را در یک مطالعه نوع به تابع ترکیب کردند که تأثیر آن را بر روی ژن هدف، نوع سلول مربوطه و عملکردهای سلولی در افراد مبتلا به MONW ردیابی می کرد.

بسیاری از مطالعات چاقی را با T2D مرتبط دانسته اند. با این حال، در حالی که افرادی که به عنوان MONW طبقه بندی می شوند (که ممکن است حدود 30 درصد از افراد با وزن طبیعی در جمعیت عمومی را تشکیل دهند) دارای حساسیت به انسولین اختلال T2D هستند (سلول های آنها برای پاسخ مناسب به انسولین تلاش می کنند)، وزن بدن طبیعی نیز دارند. ملینا کلاسنیتزر، یکی از اعضای موسسه در Broad، مدیر ابتکار ژنومیک سیستم های بیماری قند نوع 2 معتقد است که MONW نمونه مهمی از این است که چگونه T2D در واقع طیفی از زیرشکل ها را با ویژگی های بیولوژیکی و پاتوفیزیولوژیکی متمایز نشان می دهد.

مطالعات ارتباط گسترده ژنومی بیش از 700 مکان یا ناحیه ژنوم را شناسایی کرده است که با صفات قند خون بالا و T2D و بیش از 1000 با صفات مرتبط با چاقی مرتبط هستند. تعداد کمی با علامت MONW مرتبط هستند. کاهش چربی بدن، کاهش نسبت بافت چربی زیر جلدی (بافت چربی زیر پوست) به بافت چربی احشایی (بافت چربی در عمق اندام ها و بافت ها)، و افزایش خطر مقاومت به انسولین. و بیماری قند نوع 2، یادآور لیپودیستروفی (گروهی از شرایط متابولیک نادر که با توزیع مجدد چربی بدن مشخص می شود). یکی از این مناطق ژنومی، جایگاه 2q24.3، در نزدیکی ژنی به نام GRB14 قرار دارد که یک پروتئین متصل را رمزگذاری می کند که با گیرنده انسولین کار می کند. محققان ابتدا شک کردند که GRB14 هدف MONW خواهد بود، زیرا پروتئین آن در نزدیکی گیرنده انسولین قرار دارد اما معلوم شد که چیزی کاملاً متفاوت است. برای یافتن ژن هایی که فنوتیپ MONW را هدایت می کنند. ابتدا، تیم از نظر محاسباتی بر روی یک تغییر پایه - از یک سیتوزین به یک تیمین - در یک موقعیت واحد در جایگاه 2q24.3 قرار گرفتند. آنها با استفاده از رویکردهای مبتنی بر CRISPR، تغییر در چندین بافت و انواع سلول را بررسی کردند و به طور شگفت انگیزی دریافتند که هیچ تأثیری بر GRB14 ندارد. با این حال، بیان COBLL1 را تحت تأثیر قرار داد، ژنی که هیچ کس در این زمینه درباره آن نشنیده بود. سپس این تیم بیان COBLL1 را در سلول های پیش ساز سلول های چربی انسان با آزمایش های حذف ژن تغییر داد. با ترکیب آزمایش ها با یک سنجش تصویربرداری که برای تحقیقات بیماری های متابولیک قلب طراحی شده است، آنها دریافتند که تغییرات در بیان COBLL1 نحوه بلوغ اسکلت سلولی سلول چربی در حال رشد را تغییر می دهد.

در سلول های پیش ساز سلول چربی طبیعی، رشته های استرس اسکلت سلولی اکتین در نزدیکی مرکز سلول جمع می شوند. همانطور که سلول بالغ می شود، آن فیبرها را می شکند و به اسکلت سلولی اجازه می دهد تا به غشای سلولی مهاجرت کند. این امر فضا را برای تشکیل و رشد قطرات چربی ذخیره می کند و از فرآیندهای متابولیک مانند پاسخ به انسولین و متابولیسم لیپید پشتیبانی می کند. با این حال، پس از شکست COBLL1، محققان مشاهده کردند که فیبرهای استرس در سلول های چربی زیر جلدی تجزیه نمی شوند و از بازسازی اسکلت سلولی سلول ها جلوگیری می کنند که ظرفیت ذخیره سازی چربی آن ها را کاهش می دهد. با ناتوانی سلول های زیر پوستی در ذخیره سازی مؤثر چربی، به سلول های چربی احشایی یا سایر بافت ها مانند کبد یا ماهیچه هدایت می شود که می تواند منجر به مقاومت شدید به انسولین شود. این نوع کاهش دهنده COBLL1 سلول های چربی زیر جلدی را به انسولین مقاوم و از نظر متابولیک غیرفعال می کند.این به شدت به ما نشان داد که فقدان بیان COBLL1 مسئول MONW است. یافته های آن ها پیامدهای درمانی عمده ای برای افراد مبتلا به فنوتیپ MONW دارد و شرکت های داروسازی علاقه مند به توسعه داروهایی که بیان COBLL1 را تعدیل می کنند. بسیار هیجان انگیز است که یک فنوتیپ که به طور کلی به عنوان T2D خلاصه می شود را می توان به یک زیر گروه تقسیم کرد که در آن تخلیه چربی زیر جلدی را می توان با یک هدف ژنی و مکانیسم عمل جالب توضیح داد. این یک فرضیه درمانی جدید و معنادار بالینی را معرفی می کند.