بازیابی تولید پروتئین ایکس شکننده

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، یک درمان جدید، تولید پروتئین FMRP را در نمونه های سلولی گرفته شده از بیماران مبتلا به سندرم X شکننده بازیابی می کند. پیرو این مطالعه، مشخص شد که پیوند نابجای جایگزین RNA پیام رسان (mRNA) نقش اصلی را در سندرم X شکننده، رایج ترین شکل ناتوانی ذهنی ارثی و شایع ترین علت تک ژنی اوتیسم ایفا می کند. این کشف امید واقعی به وجود می آورد که درمانی برای کاهش سندرم X شکننده ممکن است. سندرم X شکننده یک بیماری ژنتیکی ناشی از گسترش مجدد CGG در توالی DNA ژن X شکننده (FMR1) است. افراد با X شکننده از ناتوانی ذهنی و همچنین چالش های رفتاری و یادگیری رنج می برند. ناتوانی های شناختی می تواند از خفیف تا شدید متغیر باشد و پسران را بیشتر از دختران مبتلا کند.

هیچ درمانی برای سندرم X شکننده وجود ندارد، اگرچه مداخلاتی مانند آموزش ویژه، گفتار درمانی، فیزیوتراپی یا رفتار درمانی و داروهایی که باعث تسکین علائم می شوند، می توانند فرصتی برای بهینه سازی طیف کاملی از مهارت ها فراهم کنند. عملکرد اصلی محصول پروتئینی ژن FMR1 (FMRP) اتصال به 1000 mRNA مختلف و مهار ترجمه آنها است. هنگامی که FMRP وجود ندارد، مانند سندرم X شکننده، تولید بیش از حد صدها پروتئین مختلف در مغز وجود دارد. اگرچه به طور کامل درک نشده است که چگونه، کنترل FMRP ترجمه mRNA نقش مهمی در شکل پذیری سیناپسی و عملکرد بالاتر مغز ایفا می کند. بدون FMRP، رشد عصبی طبیعی رخ نمی دهد. به طور معمول، انسان بین 5 تا 55 تکرار CGG در ژن FMR1 دارد. سندرم X شکننده زمانی رخ می دهد که یک فرد بیش از 200 تکرار CGG در توالی ژن FMR1 داشته باشد. مدل مرسوم این بیماری بر این باور است که زمانی که طول تکرار CGG به 200 یا بیشتر برسد، ژن متیله شده و خاموش می شود و RNA FMR1 یا FMRP تولید نمی کند. محققان با نگاهی دقیق به mRNA X شکننده حامل جهش، یک ایزوفرم اتصال غیرطبیعی کمتر شناخته شده، یک تغییر توالی، به نام FMR1-217 را پیدا کردند. قبل از اینکه mRNA توسط ریبوزوم به یک پروتئین فعال ترجمه شود، فرآیندی به نام اسپلایسینگ انجام می شود.

این فرآیند میانی تمام نواحی غیر کد کننده RNA (اینترون ها) را حذف می کند و نواحی کد کننده پروتئین (اگزون ها) را به هم متصل می کند. اعتقاد بر این است که تغییرات در این مکانیسم پیرایش، به نام پیرایش جایگزین، به یک ژن اجازه می دهد تا ایزوفرم های مختلف RNA را ایجاد کند. این ایزوفرم ها، به دلیل اینکه هر کدام شامل مناطق کدکننده متفاوتی هستند، به یک ژن اجازه می دهند چندین پروتئین بسازد. با این حال، تکرارهای CGG که در جهش ژن FMR1 یافت می شوند، باعث یک رویداد پیوند نادرست می شوند که یک قطعه مهم از یک اینترون (یک شبه اگزون) در mRNA بالغ باقی می ماند. این خطای ساده اتصال دلیل ساخته نشدن FMRP بود، نه متیلاسیون ژن، همانطور که قبلاً تصور می شد. محققان این فرضیه را مطرح کردند که اگر بتوان این اتصال نادرست را اصلاح کرد یا از آن جلوگیری کرد، در آن صورت تولید پروتئین X شکننده طبیعی می تواند بازسازی شود.

یکی از راه های تغییر پیوند RNA، ایجاد یک الیگونوکلئوتید ضد حس (ASO)، یک قطعه کوتاه DNA با یک توالی مکمل است که به mRNA هدف متصل می شود. این اتصال باعث می شود که دستگاه اسپلایسینگ از روی مکان های اتصال نامناسب روی RNA عبور کند و در نتیجه پیوند طبیعی و تشکیل mRNA بالغ ایجاد شود. همچنین این تکنیکی است که در حال حاضر در کلینیک برای درمان اختلال عصبی عضلانی آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) به کار گرفته شده است و در آزمایشات بالینی برای سایر بیماری های عصبی قرار دارد. برای طراحی یک ASO که mRNA X شکننده را هدف قرار می دهد، محققان به دکتر واتس، متخصص ASO که روی بیماری های عصبی مانند بیماری هانتینگتون و ALS نیز کار می کند، مراجعه کردند. واتس، پروفسور درمان RNA، 11 ASO را طراحی کرد که تلاش می کرد یکی را پیدا کند که از اتصال اشتباه RNA X شکننده جلوگیری کند و تولید FMRP را بازیابی کند اگر استراتژی ASO در موفقیت آمیز باشد. سلول های درصد قابل توجهی از افراد مبتلا به X شکننده، این ممکن است یک معکوس ژنتیکی از بیماری را فراهم کند که می تواند تاثیر بالینی بالایی داشته باشد و سطح عملکردی افرادی که با X شکننده زندگی می کنند را بهبود بخشد و بار مراقبت کنندگان را کاهش دهد.