بیماری های میتوکندریایی و نقص OxPhos
به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، بیماری های میتوکندریایی توسط جهش در ژنوم میتوکندری (mtDNA) یا هسته ای (nDNA) ایجاد می شود که فسفوریلاسیون اکسیداتیو (OxPhos) و توانایی تبدیل بسترهای غذایی به ATP را مختل می کند. با این حال، اختلال عملکرد سلولی حتی زمانی که سطح ATP نرمال باشد، ایجاد می شود، که نشان می دهد کمبود انرژی ممکن است آغازگر اولیه بیماری نباشد. نقص OxPhos می تواند مصرف انرژی را در سطوح سلولی و ارگانیسمی افزایش دهد.
از نظر بالینی، نقص OxPhos باعث ایجاد طیف گسترده ای از اختلالات چند سیستمی می شود که علائم آن شامل خستگی و عدم تحمل ورزش است. در نتیجه، اکثر بیماران مبتلا به بیماری های میتوکندری از فعالیت بدنی و ورزش اجتناب می کنند. همچنین، بیماران مبتلا به بیماری های میتوکندری به ندرت چاق هستند. در واقع، بیماران مبتلا به بیماری متوسط تا شدید، به طور متوسط به عنوان کم وزن طبقه بندی می شوند. اگرچه علائم گوارشی که مصرف یا جذب غذا را محدود می کند می تواند به این فنوتیپ کمک کند، نادر بودن چاقی در بیماری میتوکندری یک پارادوکس بالینی است.
کوتاه شدن طول عمر یکی از ویژگی های بیماری های میتوکندری است و اکثر مدل های حیوانی با نقص شدید OxPhos زودتر از موعد می میرند. اما آیا بین هیپرمتابولیسم و طول عمر در انسان رابطه علّی وجود دارد؟ اخیراً گزارش شده است که فعال شدن بیش از حد ISR به تنهایی از رشد جمعیت سلولی جلوگیری می کند. بنابراین، فعال سازی ISR ناشی از OxPhos و متابولیسم ناشی از آن می تواند رشد را کاهش دهد ویا باعث مرگ زودرس با وادار کردن یک مبادله پر انرژی بین پاسخ های استرس و مسیرهای رشد شود.
نتایج تحقیقات
شناسایی هایپرمتابولیسم به عنوان یکی از ویژگی های بیماری های میتوکندری ممکن است از نظر بالینی مرتبط باشد زیرا چارچوبی توضیحی برای برخی از علائم اصلی در بیماران مبتلا فراهم می کند. خستگی و عدم تحمل ورزش، تجارب ذهنی و حفظ شده تکاملی هستند که زمانی به وجود می آیند که ارگانیسم انرژی بیشتری نسبت به شرایط بهینه مصرف می کند (به عنوان مثال، خستگی ذهنی در طول کمبود اکسیژن پس از ورزش شدید، یا در طول عفونت). بنابراین، علائم خستگی می تواند پیامدهای مستقیم اختلال در کارایی متابولیک و هایپرمتابولیسم باشد. همانطور که در بالا ذکر شد، بیماران شدیدا مبتلا به بیماری میتوکندری معمولاً لاغر هستند، که ممکن است نه تنها به کاهش دریافت انرژی یا سوء جذب روده نسبت داده شود، بلکه به هایپرمتابولیسم مزمن، سوزاندن مؤثر کالری اضافی، جلوگیری از تجمع چربی و عضله اضافی مربوط می شود. هایپرمتابولیسم مزمن می تواند تا حدی توضیح دهد که چرا عفونت ها می توانند باعث تشدید بالینی شوند، که نشان دهنده علت اصلی جبران خسارت و مرگ در این جمعیت است. هزینه متابولیک فعال شدن سیستم ایمنی در برابر عفونت های ویروسی و باکتریایی بالا است و تولید سیتوکین در لکوسیت های انسانی تحت نظارت میتوکندری است. بنابراین، مصونیت باید با سایر سیستم های نگهداری میزبان رقابت کند. حدس زده می شود که در بیماری های میتوکندری، به دلیل اینکه منابع انرژی محدود به دلیل هایپرمتابولیسم سیستمیک با نرخی بالاتر از حد معمول مصرف می شود، بیماران ممکن است فاقد ذخیره انرژی لازم برای حفظ اندام های حیاتی در حین ایجاد پاسخ های ایمنی کافی باشند.
به طور کلی، متاآنالیز داده های بالینی صدها بیمار و دو مدل سلولی اختلال عملکرد OxPhos، هایپرمتابولیسم را به عنوان یکی از ویژگی های بیماری های میتوکندری شناسایی می کند. داده های طولی فیبروبلاست های مشتق شده از بیمار برخی از ویژگی های سلولی و مولکولی هایپرمتابولیسم ناشی از OxPhos، از جمله القای پایدار ISR، بی ثباتی ژنوم، ترشح بیش از حد سیتومتابوکین ها، و متیلاسیون DNA در سطح ژنوم و تنظیم مجدد رونویسی را مشخص می کند. فرآیندهای وابسته به انرژی مربوط به سیگنالینگ و ارتباطات، یک ابزار وب منبع با تمام داده های این مطالعه، از جمله داده های طولی RNAseq و DNAm، در دسترس است و می تواند برای ژن ها یا فرآیندهای مورد علاقه کاوش شود. بنابراین، در مجموع، این داده های ترجمه ای، مبنایی برای منطقی کردن برخی از ویژگی های بالینی غیرقابل توضیح بیماری های میتوکندری فراهم می کنند و نشان می دهند که مبادلات انرژی درون سلولی و سیستمیک به جای کمبود ATPممکن است در پاتوژنز بیماری های میتوکندری نقش داشته باشد. چارچوب توضیحی پیشنهادی هایپرمتابولیسم سلولی و فیزیولوژیکی مستلزم مطالعات خوب کنترل شده برای درک بیشتر میزانی است که هایپرمتابولیسم عامل ناظر یا منادی عوارض و مرگ و میر زودرس در بیماران مبتلا به بیماری های میتوکندری است. یافته های اخیر نیاز به مشارکت های مشترک را نشان می دهد که جنبه های سلولی، بالینی و گزارش شده توسط بیمار بیماری های میتوکندری و پیری را بیان می کند. در مجموع، این یافته ها نیاز به درک چگونگی تأثیر نقص OxPhos بر هزینه های انرژی زندگی و ارتباط بین متابولیسم و پیری در سلول ها و بیماران مبتلا به بیماری های میتوکندری را برجسته می کنند.
