تأثیر میکروبیوم روده برالتهاب روده در بیماری ذخیره گلیکوژن

به گزارش روابط پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، دانشمندان فعل و انفعالات بین باکتری های روده و سلول های ایمنی را کشف کردند که باعث بیماری التهابی روده در بیماری ذخیره گلیکوژن می شود.

عدم تعادل در باکتری های طبیعی روده ما می تواند علت اصلی بیماری التهابی روده (IBD) در افراد مبتلا به یک اختلال متابولیک نادر به نام بیماری ذخیره گلیکوژن (GSD) باشد.

GSD یک اختلال ژنتیکی با فراوانی تقریباً 1 در 20000 تا 43000 تولد است. این بر نحوه ذخیره و استفاده بدن از قند برای انرژی، یعنی در کبد و ماهیچه ها تأثیر می گذارد. در شرایط عادی، بدن گلوکز را به مولکولی به نام گلیکوژن تبدیل می کند - شکل ذخیره شده گلوکز که به عنوان منبع انرژی پشتیبان عمل می کند و می تواند به سرعت تبدیل شود تا سطح قند خون را ثابت نگه دارد و انرژی را تامین کند.

به دلیل تغییرات ژنتیکی در افراد مبتلا به GSD، آنزیم های مسئول تجزیه گلیکوژن به گلوکز ناکارآمد هستند که منجر به تجمع گلیکوژن در کبد و ماهیچه ها می شود. این می تواند باعث بسیاری از مشکلات سلامتی شود، از جمله سطوح پایین قند خون، گرفتگی عضلات، خستگی و بزرگ شدن کبد.

اما چیزی که یک تیم تحقیقاتی به رهبری مین یانگ، استاد اطفال در دانشگاه پزشکی جنوبی در چین را مجذوب خود کرد، این واقعیت بود که مجموعه ای از بیماران GSD با زیرگروهی از این بیماری به نام GSD-lb نیز از IBD مزمن رنج می برند. یانگ در ایمیلی گفت: ما نزدیک به 10 سال است که در مورد IBD مرتبط با GSD نگران بوده ایم.

اطلاعات کمی در مورد چگونگی و چرایی IBD در GSD-lb ایجاد می شود، بیش از 70٪ موارد علائم گوارشی شدیدی را نشان می دهند که فقط گاهی در سایر زیرگروه های بیماری مشاهده می شود. مطالعات قبلی فقط ارتباط آزمایشی بین IBD، یک سیستم ایمنی ناکارآمد، و اثرات آن بر میکروبیوتای روده ایجاد کرده اند، اما تیم یانگ می خواست عمیق تر پژوهش کند.

آنها در مقاله ای که در Advanced Science منتشر شد، نوشتند که سلول های ایمنی ذاتی مختلف [تعادل در روده] را حفظ می کنند. با این حال، درک عمیق تر از فعل و انفعالات بین میکروارگانیسم های روده و سلول های ایمنی وجود ندارد و کلید [مولکول های] کمک کننده به GSD همچنان نامشخص است.

بدون درک دقیق این مکانیسم ها و رابطه بین سیستم ایمنی و میکروبیوم روده، دانشمندان قادر به ایجاد درمان ها یا مداخلات موثر برای علائم IBD مربوط به GSD نخواهند بود. یانگ و تیمش امیدوارند این را تغییر دهند.

تحقیقات رو به رشدی نقش مهمی را که میکروارگانیسم های روده در سلامت کلی ما ایفا می کنند، مشخص کرده اند.

یانگ و تیمش برای ایجاد یک ارتباط مسبب بین IBD و GSD شروع به ارزیابی چگونگی تغییر میکروبیوم در بیماران GSD کردند. مطالعه آنها شامل 477 نمونه مدفوع جمع آوری شده از 150 بیمار مبتلا به GSD، 137 کنترل خانواده و 190 کنترل سالم غیرمرتبط برای کمک به کنترل شرایط چند متغیره بود.

شاید جای تعجب نباشد که آنها میکروبیوتای متمایزی پیدا کردند که در مقایسه با افراد سالم متفاوت بود. نویسندگان مقاله بیان کردند: شیوع باکتری های خاص و کلونیزاسیون قابل تشخیص باکتری در روده سالم در بیماران مبتلا به GSD مختل شد. 31 جنس در بیماران مبتلا به GSD در مقایسه با گروه شاهد به طور قابل توجهی تغییر یافتند.

مهم ترین تغییرات در نمونه های زیرگروه GSD-Ib مانند افزایش سطح باکتری های مضر و وجود میکروب های دهانی مرتبط با عفونت سیستمیک یافت شد – این یک یافته غیر منتظره است زیرا این میکروارگانیسم ها معمولاً در بینی، گلو و ریه ها.یافت می شوند.

نحوه ورود آنها به دستگاه گوارش و نقش آنها در GSD در حال حاضر ناشناخته باقی مانده است.

یانگ توضیح داد: "باکتری های بیماری زا از دهان می توانند در روده مستعمره و تکثیر شوند، که نشان می دهد روده شرایط و محیطی را برای رشد و تولید مثل این گروه های باکتریایی فراهم می کند." یانگ گفت: «[در مطالعات آینده] ما انتظار داریم که علت اصلی استعمار و تکثیر پاتوژن های دهان در روده را پیدا کنیم.

در مجموع، این یافته ها نشان می دهد که فعل و انفعالات بین باکتری ها در GSD باعث ایجاد یک سیستم خودپایه می شود. این باکتری ها احتمالاً برای منابع و بقا به یکدیگر متکی هستند و شبکه پیچیده ای از حمایت متقابل را تشکیل می دهند که منجر به عدم تعادل روده و اختلال عملکرد پوشش روده می شود. این تیم می گوید که این اختلال به طور بالقوه ناشی از فعالیت های مضر جمعی باکتری ها است، اما مطالعات بیشتری لازم است.

دانشمندان دریافتند که سلول های ایمنی به نام ماکروفاژها در نمونه های بیوپسی گرفته شده از بیماران GSD-Ib در مقایسه با نمونه های شاهد در سطوح بالاتری وجود دارد. این ماکروفاژها پروتئین های کوتاهی به نام کموکاین ها را آزاد می کنند که به عنوان سیگنال هایی برای کمک به هدایت سایر سلول های ایمنی به جایی که نیاز دارند عمل می کنند.

یک تجزیه و تحلیل عمیق تر، اهمیت زیرگروهی از ماکروفاژها را شناسایی کرد که کموکاین CCL4L2 را تولید می کند، که مسئول فعال کردن سایر سلول های ایمنی در برابر رشد باکتری های مضر است.

در حالی که عملکردهای طبیعی CCL4L2 معمولاً محافظتی است، یانگ و تیم مشکوک بودند که تحریک بیش از حد یا نامنظم کموکاین در نتیجه باکتری های موجود در روده بیماران GSD-lb می تواند علت احتمالی علائم IBD باشد.

این در ابتدا در آزمایش های آزمایشگاهی تأیید شد، جایی که ماکروفاژهای تیمار شده با محیط سلولی به دست آمده از سلول های آلوده به باکتری های مضر در مقایسه با آنهایی که با محیط کنترل تیمار شده بودند (فعال تر) بودند. سپس با افزودن یک مهارکننده CCL4L2 به کشت، این فعال سازی مسدود شد و تأیید کرد که CCL4L2 ممکن است واقعاً فعالیت ماکروفاژها را تقویت کند و منجر به پاسخ التهابی علیه باکتری هایی شود که به IBD ختم می شود.

سپس تیم CCL4L2 را در نمونه های بیوپسی گرفته شده از بیماران GSD-lb جستجو کردند و پروتئین های CCL4L2 را با گیرنده ای به نام VSIR یافتند که در دیواره سلولی روده یافت می شود. نتایج مشابهی در مدل موش IBD یافت شد که در آن دانشمندان سطوح بالاتری از ماکروفاژها را در مقایسه با افراد سالم دریافتند و پس از درمان با آنتی بادی طراحی شده برای مهار VSIR، متوجه شدند که علائم در موش ها تشدید شد.

یانگ گفت: ماکروفاژها از طریق سیگنال دهی گیرنده لیگاند CCL4L2-VSIR با سلول های اپیتلیال روده تعامل دارند تا ترمیم آسیب را افزایش دهند.

یانگ گفت که تیم او در حال مطالعه نحوه عملکرد مسیر CCL4L2-VSIR است و همچنین پتانسیل آن را برای توسعه درمان بیماران بررسی خواهد کرد. این تیم انتظار دارد که هدف قرار دادن این مسیر می تواند درمانی مفید نه تنها برای بیماران GSD، بلکه برای کسانی که از کولیت و سایر اشکال IBD رنج می برند، ارائه دهد.