تاثیر یک مکانیسم نادرست بر روی بیماری پارکینسون

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، محققان مکانیسمی را شناسایی کرده اند که باعث تجزیه رسوبات مضر پروتئین می شود. اگر عملکرد نادرست داشته باشد، می تواند منجر به بیماری پارکینسون شود. NEMO، پروتئینی که در درجه اول با فرآیندهای سیگنال دهی در سیستم ایمنی مرتبط است، از رسوب دانه های پروتئینی که در بیماری پارکینسون رخ می دهد، جلوگیری می کند. برای این منظور، به زنجیره های پروتئینی خاصی متصل می شود که به عنوان نشانگرهایی برای حذف ضایعات سلولی عمل می کنند و در نتیجه باعث تخریب دانه های مضر می شوند. یک تیم تحقیقاتی به سرپرستی پروفسور Konstanze Winklhofer از دانشگاه روهر بوخوم، آلمان، چگونگی عملکرد این مکانیسم را روشن کرده است.

به دنبال رویکردهای درمانی هدفمند

بیماری های تخریب کننده عصبی، مانند پارکینسون یا بیماری آلزایمر، با رسوب توده های پروتئینی در مغز مرتبط هستند. این سنگدانه ها زمانی که سیستم حذف ضایعات سلولی معیوب یا بیش از حد بارگذاری می شود، جمع می شوند. در بیماری پارکینسون، توده هایی که عمدتاً از پروتئین ⍺-سینوکلئین تشکیل شده اند، در نواحی خاصی از مغز یافت می شوند. این واقعیت که چنین توده هایی به وجود می آیند، که به آنها اجسام لویی می گویند، یکی از ویژگی های کلیدی بیماری پارکینسون است. تا کردن و تجمع نادرست ⍺-سینوکلئین برای فرآیندهایی که منجر به از دست دادن عملکرد و مرگ سلول های عصبی می شود و به پیشرفت بیماری کمک می کند، اهمیت حیاتی دارد. بنابراین، محققان از رشته های مختلف در سراسر جهان به منظور توسعه رویکردهای درمانی هدفمند، قصد دارند این فرآیندها را در سطح سلولی و مولکولی رمزگشایی کنند.

پروتئین های نشاندار تجزیه می شوند

با همکاری یک تیم بین رشته ای، گروه تحقیقاتی مستقر در بوخوم موفق به دستیابی به درک بهتری از مکانیسم تخریب ⍺-سینوکلئین شده است، پروتئین های سلولی که برای تخریب قرار دارند برچسب گذاری می شوند تا سیستم دفع زباله سلولی بتواند این پروتئین ها را شناسایی کند. این برچسب از زنجیره ای از مولکول های یوبیکوئیتین تشکیل شده است. بسته به اینکه این مولکول های یوبی کویتین چگونه به هم متصل می شوند و طول و ساختار زنجیره های یوبی کویتین، سیستم دفع زباله های سلولی می تواند تشخیص دهد که پروتئین های نشان دار شده از طریق کدام مسیر تجزیه می شوند.

اثر محافظتی پروتئین NEMO

در مطالعات قبلی، گروه تحقیقاتی نشان داده است که شکل خاصی از زنجیره های یوبی کوئیتین، به اصطلاح زنجیره های یوبی کوئیتین خطی، بر روی توده های پروتئینی در سلول های عصبی تجمع می یابد و سمیت توده های پروتئینی را کاهش می دهد. محققان اکنون سرانجام مکانیسم این اثر محافظتی را شناسایی کرده اند. آنها دریافتند که پروتئین NEMO به زنجیره های یوبیکوئیتین خطی روی توده های پروتئینی متصل می شود و باعث تخریب ⍺-سینوکلئین می شود. چیز جالب این است که اثر محافظتی NEMO را می توان با مهار اتوفاژی مسدود کرد. اتوفاژی یکی از اجزای مهم حذف ضایعات سلولی است و به این معنی است که موادی که باید تجزیه شوند در وزیکول های محصور در غشاء بسته بندی می شوند که سپس با لیزوزوم ها ترکیب می شوند. لیزوزوم ها اندامک های سلولی کوچکی هستند که حاوی آنزیم های مختلفی برای تخریب مولکول های زیستی هستند. گروه تحقیقاتی کنستانزه وینکلهوفر کشف کردند که NEMO با پروتئین دستگاه اتوفاژی تعامل دارد. با تشکیل مجموعه ای متشکل از زنجیره های یوبی کوئیتین خطی، از NEMO و پروتئین مذکور به نام p62 بر روی توده های ⍺-سینوکلئین، p62 را می توان به شکل میعانات مرتب کرد که برای استخدام کارآمد ماشین های اتوفاژی به دانه های پروتئین ضروری است.

جهش در ژن NEMO منجر به بیماری زودرس و شدید می شود

یک نقطه عطف در این تحقیق، این بود که همکاران آمریکایی، در حال درمان یک بیمار مبتلا به بیماری پارکینسون پیشرونده بودند که در اوایل دهه 40 خود بیمار شده بود. بنابراین آنها یک آزمایش ژنتیکی انجام دادند که نشان داد این بیمار یک جهش نادر در ژن NEMO دارد. مشخصات بیوشیمیایی و بیولوژیکی سلولی، از نوع NEMO نشان داد که قادر به اتصال به زنجیره های خطی یوبیکوئیتین نیست و بنابراین نمی تواند به توده های پروتئینی متصل شود. از دست دادن عملکرد NEMO باعث اختلال در تشکیل میعانات p62 در سنگدانه های ⍺-synuclein می شود و تخریب آنها را مختل می کند. در واقع، رسوب مشخصی از تجمعات ⍺-synuclein در مغز بیمار مبتلا به جهش NEMO یافت شد. باید توجه داشت که سایر تجمعات پروتئینی نیز می توانند شناسایی شوند، مانند مواردی که در بیماری آلزایمر رخ می دهند. این سیر شدید بیماری مرتبط با NEMO را توضیح می دهد و نقش کلی NEMO را در کنترل کیفیت پروتئین های تجمع یافته نشان می دهد.