تغییرات بیان ژن در سالمندی

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، پروفایل بیان ژن فرآیندهای متعددی را شناسایی کرده است که در پیری تغییر می کنند. پیری با کاهش تدریجی مولکولی، سلولی و فیزیولوژیکی مشخص می شود که منجر به کاهش سرزندگی، بیماری های مرتبط با افزایش سن و افزایش مرگ و میر می شود. از آنجایی که بسیاری از فرآیندها با افزایش سن کاهش می یابند یا تغییر می کنند، به طور شگفت انگیزی اطلاعات کمی در مورد وضعیت عملکردی فرآیند رونویسی پایه در پیری وجود دارد. هماهنگی رونویسی ژن به ژن در پیری کاهش می یابد. با این حال، رونویسی در پیری عمدتاً در رابطه با تغییرات بیان ژن مورد مطالعه قرار می گیرد. ترانسکریپتومیکس به طور قابل توجهی به شناسایی مسیرها و فرآیندهای سلولی متعددی که در سالمندی تحت تاثیر قرار گرفته اند، کمک کرد. اگرچه بخشی از تغییرات بیان ژن مربوط به سن و اندام خاص را می توان با فاکتورهای رونویسی، microRNAs، تغییر ترکیب نوع سلولی و تغییرات اپی ژنتیکی توضیح داد، یک متاآنالیز ترانس کریپتومیکس اخیر نشان داد که بیشتر شباهت های بیان ژن بین افراد مسن اندام های موش را نمی توان به این مکانیسم های تنظیمی شناخته شده نسبت داد.

تجمع آسیب DNA به عنوان یک علت زمینه ای پیری طبیعی و فنوتیپ های رونویسی فوق الذکر، عمدتا بر اساس شباهت به سلول های در معرض عوامل آسیب رسان به DNA یا اختلالات ترمیم DNA پیری زودرس مانند سندرم کاکاین و تریکوتیودیستروفی است. این شرایط دارای نقص هایی در ترمیم همراه با رونویسی (TCR) هستند که منجر به توقف RNA پلیمرازها در ضایعات DNA می شود. اگرچه ضایعات DNA مسدودکننده رونویسی درون زا در سالمندی طبیعی تجمع می یابند، در حال حاضر مشخص نیست که آیا آنها پاسخ های رونویسی قابل توجهی را برمی انگیزند یا خیر. در مطالعات اخیر رونویسی پایه تغییرات بیان ژن را در موش های معمولی با سن وحشی (WT) با استفاده از روش توالی یابی RNA نوپا در داخل بدن همراه با رسوب ایمنی کروماتین RNA پلیمراز II (RNAPII) و به دنبال آن توالی یابی (ChIP-seq) و تصویربرداری کانفوکال مبنای بررسی قرار داده و کاهش شدید رونویسی مرتبط با سن و انحراف خروجی رونویسی را با تجمع آسیب DNA به عنوان یک فنوتیپ پیری عمومی نشان می دهد که باعث تغییرات رونویسی مرتبط با سن به طور کلی می شود، به ویژه بر مسیرهای مشخصه پیری تعیین کننده طول عمر تأثیر می گذارد.

این مطالعه شواهدی را ارائه می کند که آسیب DNA مسدودکننده رونویسی در طول پیری طبیعی، باعث توقف مکرر RNAPII طولانی شونده در سطح ژنوم می شود که منجر به کاهش خروجی رونویسی وابسته به طول ژن می شود که منجر به اختلال در تنظیم بسیاری از مسیرهای شناخته شده بر پیری می شود. بر اساس شباهت های توقف رونویسی در سلول های تحت درمان با UV38، تخمین زده می شود که یک RNAPII اولیه متوقف شده روی یک ضایعه، تقریباً سه کمپلکس بعدی RNAPII را که باعث ایجاد صف می شوند، مسدود می کند. مکانیسم های زمینه ای که مسئول تغییرات بیان ژن مرتبط با سن هستند تا حد زیادی مبهم بوده اند و اغلب تصور می شود که ناشی از مکانیسم های تنظیمی فعال مانند تنظیم پروموتر، همچنین در مدل های موش پیری زودرس جهش یافته ترمیم DNA است. با این حال، پیشنهاد اخیر این است که استرس رونویسی غیرفعال توسط آسیب DNA در ترکیب با معماری ژن، یعنی طول ژن، بخش قابل توجهی از این تغییرات را تشکیل می دهد.

تجمع آسیب DNA به عنوان علت پیری

هر سلول ممکن است تا 100000 ضایعه DNA در روز را متحمل شود، که بیشتر آنها به سرعت توسط فرآیندهای تعمیر اختصاصی ترمیم می شوند. آسیب DNA به عنوان علت پیری تا حد زیادی بر اساس سندرم های پیری زودرس با بی ثباتی ژنوم زمینه ای است، مانند سندرم Cockayne نقص TCR و تریکوتیودیستروفی، که طول عمر کوتاه و بسیاری از ویژگی های پیری زودرس را عمدتاً در بافت های پس از میتوز نشان می دهند. مدل های موش مربوطه، رونوشت های mRNA را نشان می دهند که به طور قابل توجهی با موش های WT مسن همپوشانی دارند. مطالعات اخیر نشان می دهد که استرس رونویسی غیرفعال، به جای تنظیم ژن فعال، مسئول شکل دهی رونوشت پیری است.

استرس رونویسی تا حد زیادی نمایه های بیان پیری را در اندام های متعددی که بر عملکرد اندام تأثیر می گذارند تعیین می کند و به ویژه باعث اختلال در بسیاری از مسیرهای مشخصه پیری می شود. علاوه بر این، ماهیت تصادفی ضایعات DNA ممکن است نویز رونویسی را توضیح دهد که در پیری افزایش می یابد. در نتیجه، تجمع ضایعات DNA درون زا با افزایش سن، استرس رونویسی را تحریک می کند که نمایه های بیان ژن مرتبط با سن را در بسیاری از اندام ها و بافت ها شکل می دهد، در فواصل تکاملی گسترده وجود دارد و می تواند توضیح دهد که چگونه انباشته شدن آسیب DNA باعث کاهش عملکرد می شود.