رمزگشایی از ژن CLCNKB برای بررسی سندروم بارتر

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، وقتی دکتر بودو بک برای اولین بار سه فرزند خانواده ای را که از سوریه گریخته بودند در اتاق مشاوره او در بیمارستان دانشگاه کلن نشسته بود، متخصص ژنتیک انسان شگفت زده شد. تجزیه و تحلیل ژنتیکی او نشانگان بارتر نوع 3 را تشخیص داد، اما هرگز تا به حال چنین تغییرات شدید مفصلی را در بیماران مبتلا به این بیماری نادر مشاهده نکرده بود. بیماری کلیوی ارثی است. افراد مبتلا فاقد ژن CLCNKB هستند که مسئول یک کانال کلریدی خاص است. تعادل الکترولیت ها مختل می شود زیرا کلیه ها نمی توانند مواد مغذی و نمک های مهم را در جریان فیلتراسیون و تولید ادرار دوباره جذب کنند. علاوه بر فقدان ژن CLCNKB، بک مشکوک بود که ممکن است حذف های گسترده تری وجود داشته باشد، نواحی کاملاً حذف شده از ژنوم که حالت بالینی شدید را توضیح دهد. برای یافتن این موضوع مستلزم بررسی دقیق تر ژن های ایجادکننده بیماری است. تیم او پیشگام فناوری های نوین توالی یابی مانند توالی یابی طولانی مدت است. این فناوری آن ها را قادر می سازد تا قسمت هایی از ژنوم بیماران را که قبلاً قابل حل نبود، تجزیه و تحلیل کنند.

ابزاری برای تجزیه و تحلیل ساختارهای پیچیده

روش های سنتی توالی خوانی کوتاه شامل تجزیه DNA به قطعات کوچک زیادی است که باید دوباره جمع شوند. اما وقتی صحبت از ساختارهای پیچیده ژنومی به میان می آید، این فناوری های بالینی رایج به محدودیت های خود می رسند، مانند زمانی که توالی ها چندین بار در یک بخش از DNA تکرار می شوند، همانطور که در مورد سندرم بارتر نوع 3 وجود دارد. از سوی دیگر، توالی خوانی طولانی، می تواند به طور دقیق بخش های بسیار طولانی تری از DNA را در یک اجرا، به طور معمول در هزاران یا حتی ده ها هزار جفت باز بخواند. بنابراین تک تک تکه های این پازل غول پیکر متشکل از الگوهای تکرار شونده پیچیده تر بزرگ تر هستند و به راحتی می توان آنها را به درستی کنار هم قرار داد. با استفاده از این فناوری، تیم دانشمندان Altmüller اکنون انواع ژنتیکی مختلفی را شناسایی کرده اند که قبلا ناشناخته بودند و بر CLCNKB و ژن مجاور CLCNKA تأثیر می گذارند. مطالعه آنها گروهی متشکل از 32 بیمار از مراکز کلیه در کلن، ماربورگ، مونستر و لندن را در بر گرفت. آلتمولر معتقد است که در یکی از انواع ساختاری تازه کشف شده، بخش کوچکی از یک ژن در موقعیت مشابهی در ژن مجاور قرار دارد. این الگوی ژنتیکی هیچ اثر فوری بر کلیه ها ندارد و تقریباً در نیمی از افراد سالم وجود داشت. اما تقریباً همیشه در بیماران مبتلا به سندرم بارتر وجود داشت.

نقطه داغ برای جهش

محققان گمان می کنند که این الگو در ژنوم به نفع ظهور انواع ژن های بیماری زا است. تغییر ساختاری شگفت انگیز است، زیرا از نظر تکاملی، یک نقطه داغ جهش است. این الگو، احتمال بوجود آمدن گونه های ساختاری دیگر را در طول تکامل انسان افزایش می دهد. در واقع، تیم هشت حذف مختلف در CLCNKB در گروه بیماران پیدا کرد. این بدان معناست که بیماری نادر کلیوی همیشه ناشی از گونه های ساختاری یکسانی نیست، بلکه شامل رویدادهای مستقلی است که زمینه ژنتیکی مشابهی دارند. محققان هیچ توالی حذف شده دیگری را در خانواده سوری کشف نکردند. بنابراین سندرم بارتر نوع 3 تنها تشخیص باقی ماند.

در سیستم مراقبت های بهداشتی، چنین دوره بیماری شدید غیرعادی نادر است. این به این دلیل است که اختلال کلیه معمولاً خیلی زودتر تشخیص داده می شود، بنابراین معمولاً می توان از عوارض اواخر مرحله مانند آنهایی که در مفاصل ظاهر می شود جلوگیری کرد. این یافته ها به دانشمندان کمک می کند تا علل این بیماری را بهتر درک کنند. چنین دانشی همچنین ممکن است توسعه گزینه های تشخیصی و درمانی بهتر را تسهیل کند. Altmüller قبلاً اولین گام را در جهت تبدیل این فناوری به عمل بالینی برداشته است. یک مطالعه آزمایشی به زودی با شرکای برلین، هانوفر، توبینگن و آخن آغاز خواهد شد که در آن توالی یابی طولانی مدت را برای گروه بزرگتری از بیماران مبتلا به بیماری های نادر ژنتیکی حل نشده اعمال می شود.