شناسایی درمان بالقوه برای سندرم آنجلمن

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، سندرم آنجلمن یک اختلال ژنتیکی نادر است که در اثر جهش در ژن UBE3A به ارث رسیده از مادر ایجاد می شود و با کنترل ضعیف عضلات، محدودیت گفتار، صرع و ناتوانی های ذهنی مشخص می شود. اگرچه درمانی برای این عارضه وجود ندارد، اما تحقیقات جدید در دانشکده پزشکی UNC زمینه را برای شناسایی روش درمان این بیماری فراهم می کند. محققان مولکول کوچکی را شناسایی کرده اند که می تواند ایمن و غیرتهاجمی تحویل داده شود و قادر به روشن کردن کپی ژن UBE3A خفته که از پدر به ارث برده شده است در سراسر مغز، که منجر به عملکرد مناسب پروتئین و سلول می شود، به نوعی ژن درمانی برای افراد مبتلا به سندرم آنجلمن می رسد. این ترکیبی که ما شناسایی شده نشان داده است که در مغز در حال رشد مدل های حیوانی جذب عالی دارد. هنوز کار زیادی برای انجام دادن وجود دارد تا بتوان یک کارآزمایی بالینی را شروع کرد، اما این مولکول کوچک نقطه شروع عالی برای ایجاد یک درمان ایمن و موثر برای سندرم آنجلمن است. این نتایج نقطه عطفی در این زمینه است. هیچ ترکیب مولکولی کوچک دیگری هنوز چنین امیدی را برای آنجلمن نشان نداده است.

برخلاف سایر اختلالات تک ژنی مانند فیبروز کیستیک و کم خونی داسی شکل، سندرم آنجلمن مشخصات ژنتیکی منحصر به فردی دارد. محققان دریافته اند که کودکان مبتلا به این بیماری، کپی ژن UBE3A را که از مادر به ارث رسیده است را از دست داده اند، در حالی که نسخه ی ژن UBE3A که از پدر به ارث رسیده است، در نورون ها خفته باقی می ماند، همانطور که در افراد نوروتیپیک وجود دارد. به طور معمول، UBE3A به تنظیم سطوح پروتئین های مهم کمک می کند. از دست دادن یک نسخه کارآمد منجر به اختلالات شدید در رشد مغز می شود. به دلایلی که کاملاً مشخص نیست، کپی پدری UBE3A معمولاً در نورون های کل مغز خاموش می شود. بنابراین، هنگامی که نسخه مادری ژن UBE3A جهش یافته است، این امر منجر به از دست دادن پروتئین UBE3A در مغز می شود. محققان این نظریه را مطرح کرده اند که روشن کردن نسخه پدری UBE3A می تواند به درمان این بیماری کمک کند.

دکتر هانا ویهما و همکارانش بیش از 2800 مولکول کوچک را از یک کتابخانه شیمی ژنتیکی فایزر غربالگری کردند تا تعیین کنند آیا می توان UBE3A پدری را در مدل های موش با قدرت روشن کرد یا خیر. محققان سلول های عصبی موش را با یک پروتئین فلورسنت که با روشن شدن ژن UBE3A پدری می درخشد، اصلاح ژنتیکی کردند. پس از درمان نورون ها با بیش از 2800 مولکول کوچک به مدت 72 ساعت، محققان هزاران سلول درمان شده خود را با سلول های تحت درمان با توپوتکان مقایسه کردند، مولکول کوچک شناخته شده ای که می تواند UBE3A پدری را روشن کند اما فاقد ارزش درمانی در مدل های حیوانی این بیماری است. PHA533533-(s) ترکیبی که قبلاً به عنوان یک عامل ضد تومور ساخته شده بود، باعث می شود نورون ها درخششی فلورسنتی را بیان کنند که با آنچه توسط توپوتکان القا می شود رقابت می کرد، به این معنی که اثر آن به اندازه ای قوی بود که UBE3A پدری را با موفقیت روشن کرد.

محققان توانستند همان نتایج را با استفاده از سلول های بنیادی پرتوان القایی مشتق شده از انسان های مبتلا به سندرم آنجلمن تایید کنند که نشان می دهد این ترکیب دارای پتانسیل بالینی است. علاوه بر این، محققان مشاهده کردند که (S)-PHA533533 دارای فراهمی زیستی عالی در مغز در حال رشد است، به این معنی که به راحتی به سمت هدف خود می رود و به اطراف می چسبد. این از این جهت قابل توجه است که درمان های ژنتیکی قبلی برای سندرم آنجلمن دسترسی زیستی محدودتری داشته است. محققان قبلا نشان داده بودند که توپوتکان، یک مهارکننده توپوایزومراز، فراهمی زیستی بسیار ضعیفی در مدل های موش دارد. اما اکنون توانستند نشان دهند که (S)-PHA533533 جذب بهتری دارد و می توان همان مولکول کوچک را در سلول های عصبی مشتق از انسان ترجمه کرد، که این یک یافته بزرگ است. اگرچه (S)-PHA533533 نویدبخش است، اما محققان هنوز در حال کار برای شناسایی هدف دقیق درون سلولی هستند که باعث اثرات مطلوب دارو می شود. محققان همچنین باید مطالعات بیشتری را برای اصلاح ترکیب شیمیایی دارویی این دارو انجام دهند تا اطمینان حاصل شود که این ترکیب یا نسخه دیگری از آن برای استفاده آینده در محیط بالینی ایمن و مؤثر است.