فریب سیستم ایمنی با روشن و خاموش کردن کلیدهای ژنتیکی

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، سلول های سرطانی روده توانایی تنظیم رشد خود را با استفاده از کلید ژنتیکی و فرآیند روشن خاموش دارند تا شانس بقای خود را به حداکثر برسانند، پدیده ای که برای اولین بار توسط محققان دانشگاه UCL و مرکز پزشکی دانشگاه اوترخت مشاهده شده است. قبلاً تصور می شد که تعداد جهش های ژنتیکی در یک سلول سرطانی کاملاً تصادفی است. اما یک مطالعه جدید بینش هایی را ارائه کرده است در مورد اینکه سرطان ها چگونه یک عمل متعادل کننده تکاملی را هدایت می کنند. محققان دریافتند که جهش ها در ژن های ترمیم کننده DNA می توانند مکرراً ایجاد و ترمیم شوند و به عنوان سوئیچ های ژنتیکی عمل می کنند که از رشد تومور جلوگیری می کند یا ترمزها را باز می گرداند، بسته به اینکه چه چیزی برای توسعه سرطان مفیدتر است.

محققان می گویند این یافته ها به طور بالقوه می تواند در پزشکی شخصی سرطان برای سنجش میزان تهاجمی بودن سرطان افراد مورد استفاده قرار گیرد تا بتوان موثرترین درمان را برای آنها انجام داد. سرطان یک بیماری ژنتیکی است که در اثر جهش در DNA ما ایجاد می شود. آسیب DNA در طول زندگی، هم به طور طبیعی و هم به دلیل عوامل محیطی رخ می دهد. برای مقابله با این، سلول ها استراتژی هایی را برای محافظت از یکپارچگی کد ژنتیکی ایجاد کرده اند، اما اگر جهش ها در ژن های کلیدی مرتبط با سرطان انباشته شوند، تومورها می توانند ایجاد شوند. سرطان روده چهارمین سرطان شایع در بریتانیا با حدود 42900 مورد در سال است. اگرچه هنوز عمدتاً سرطانی است که افراد مسن را تحت تأثیر قرار می دهد، موارد در میان افراد زیر 50 سال در دهه های اخیر افزایش یافته است.

اختلال در مکانیسم های ترمیم DNA یکی از دلایل اصلی افزایش خطر سرطان است. حدود 20 درصد از سرطان های روده که به عنوان سرطان های کمبود ترمیم عدم تطابق (MMRd) شناخته می شوند، در اثر جهش در ژن های ترمیم DNA ایجاد می شوند. اما اختلال در این مکانیسم های ترمیم کاملاً برای تومورها مفید نیست. اگرچه آنها به تومورها اجازه رشد می دهند، اما هر جهش خطر تحریک سیستم ایمنی بدن برای حمله به تومور را افزایش می دهد. در این مطالعه، محققان UCL توالی ژنوم کل 217 نمونه سرطان روده MMRd را در پایگاه داده پروژه 100000 ژنوم تجزیه و تحلیل کردند. آنها به دنبال ارتباط بین تعداد کل جهش ها و تغییرات ژنتیکی در ژن های کلیدی ترمیم DNA بودند. این تیم ارتباط قوی بین جهش های ترمیم DNA در ژن های MSH3 و MSH6 و حجم بالایی از جهش ها را شناسایی کردند.

این تئوری مبنی بر اینکه این جهش های فلیپ فلاپ در ژن های ترمیم DNA ممکن است نرخ جهش سرطان را کنترل کنند، سپس در مدل های سلولی پیچیده، به نام ارگانوئیدها، که در آزمایشگاه از نمونه های تومور بیمار رشد کرده بودند، تأیید شد. از یک طرف، این تومورها با خاموش کردن ترمیم DNA برای فرار از مکانیسم های دفاعی بدن، تاس می اندازند. در حالی که این نرخ جهش نامحدود بسیاری از سلول های سرطانی را می کشد، اما تعداد کمی برنده تولید می کند که به توسعه تومور کمک می کنند. جهش های ترمیم DNA مورد بحث در بخش های تکراری DNA که در سرتاسر ژنوم انسان یافت می شود، جایی که یک حرف DNA فردی (یک A، T، C یا G) بارها تکرار می شود، رخ می دهد. سلول ها اغلب در طول تقسیم سلولی در این کشش های مکرر اشتباهات کپی کوچکی مرتکب می شوند، مانند تبدیل هشت C به هفت C، که عملکرد ژن را مختل می کند.

جالب اینجاست که این مکانیسم تکاملی قبلاً به عنوان یک محرک کلیدی برای مقاومت در برابر درمان باکتریایی در بیماران تحت درمان با آنتی بیوتیک ها پیدا شده بود. مانند سلول های سرطانی، باکتری ها نیز سوئیچ های ژنتیکی تکامل داده اند که سوخت جهش را در زمانی که تکامل سریع کلیدی است، برای مثال در مواجهه با آنتی بیوتیک ها، افزایش می دهد. محققان می گویند که این دانش به طور بالقوه می تواند برای اندازه گیری ویژگی های تومور بیمار مورد استفاده قرار گیرد، که ممکن است در صورتی که تعمیر DNA خاموش شده باشد و پتانسیل تطبیق سریع تر تومور برای فرار از درمان به ویژه با ایمنی درمانی، به درمان شدیدتری نیاز داشته باشد. که برای هدف قرار دادن تومورهای به شدت جهش یافته طراحی شده اند. یک مطالعه بعدی در حال انجام است تا مشخص شود که چه اتفاقی برای این سوئیچ های ترمیم DNA در بیمارانی که تحت درمان سرطان هستند، می افتد. به طور کلی، تحقیقات اخیر نشان می دهد که میزان جهش در تومورها سازگار است و تلاش آنها برای دستیابی به آمادگی تکاملی بهینه را تسهیل می کند. داروهای جدید ممکن است به دنبال غیرفعال کردن این سوئیچ باشند. برای شناسایی موثر سیستم ایمنی و، امیدوارم، نتایج درمانی بهتری برای بیماران مبتلا ایجاد شود.