معکوس شدن علائم پیری با فعال شدن یک مولکول

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، محققان مرکز سرطان اندرسون MD دانشگاه تگزاس نشان داده اند که بازیابی درمانی سطوح جوانی در یک زیر واحد خاص از آنزیم تلومراز می تواند علائم و نشانه های پیری را در مدل های بالینی کاهش دهد. اگر این یافته ها در مطالعات بالینی تایید شود، ممکن است پیامدهای درمانی برای بیماری های مرتبط با افزایش سن مانند آلزایمر، پارکینسون، بیماری قلبی و سرطان وجود داشته باشد. این مطالعه، ترکیب مولکولی کوچکی را شناسایی کرد که سطوح فیزیولوژیکی ترانس کریپتاز معکوس تلومراز (TERT) را که معمولاً با شروع پیری سرکوب می شود، بازیابی می کند. حفظ سطوح TERT در مدل های آزمایشگاهی مسن، پیری سلولی و التهاب بافت را کاهش داد، باعث ایجاد نورون جدید با بهبود حافظه و بهبود عملکرد عصبی عضلانی می شود که باعث افزایش قدرت و هماهنگی است.

محققان نشان می دهند که TERT نه تنها برای گسترش تلومرها عمل می کند، بلکه به عنوان یک فاکتور رونویسی برای تأثیر بر بیان ژن های هدایت کننده نوروژنز، یادگیری و حافظه، پیری سلولی و التهاب نیز عمل می کند. به گفته محققان، سرکوب اپی ژنتیک TERT با تنظیم ژن های دخیل در یادگیری، حافظه، عملکرد عضلانی و التهاب، نقش عمده ای در کاهش سلولی که در شروع پیری مشاهده می شود، ایفا می کند. با بازیابی دارویی سطوح TERT جوانی، بیان این ژن ها را مجددا برنامه ریزی کردند که منجر به بهبود عملکرد شناختی و عضلانی شد و در عین حال علائم مرتبط با بسیاری از بیماری های مرتبط با افزایش سن را حذف کرد.

پیری با تغییرات اپی ژنتیکی مختلفی همراه است که بر زوال عملکردی و فیزیولوژیکی تأثیر می گذارد. یکی از مشخصه های پیری کوتاه شدن تدریجی تلومرها، ساختارهای انتهایی کروموزومی است که به حفظ ثبات آنها کمک می کند. رادیکال های آزاد همچنین می توانند توالی تلومرها را تغییر داده و به آنها آسیب برسانند. هنگامی که تلومرها بسیار کوتاه یا اصلاح می شوند، پاسخ آسیب دائمی به DNA را ایجاد می کنند که می تواند منجر به پیری سلولی شود، پدیده ای که در آن سلول ها عوامل التهابی را آزاد می کنند که می تواند باعث آسیب بافتی شود و باعث پیری و سرطان باشد. تلومراز یک مجموعه پروتئینی است که مسئول سنتز و گسترش تلومرها است. با این حال، فعالیت آن در طول زمان به دلیل خاموش شدن اپی ژنتیک TERT، به ویژه در شروع پیری طبیعی یا آلزایمر و سایر بیماری های مرتبط با افزایش سن، کاهش می یابد.

آزمایشگاه DePinho قبلا نشان داده بود که غیرفعال کردن ژن TERT در داخل بدن منجر به پیری زودرس می شود که می تواند از طریق فعال سازی مجدد TERT معکوس شود. محققان همچنین مشاهده کردند که سلول های خاصی مانند سلول های عصبی و قلب، بدون انجام تقسیم سلولی طبیعی مورد نیاز برای سنتز تلومرها، جوان سازی شدند. مشاهدات مذکور آنها را به این فرضیه سوق داد که TERT عملکردهای دیگری فراتر از سنتز تلومرها دارد و سطح کلی تلومراز در فرآیند پیری مهم است. بر اساس این یافته ها، محققان به رهبری DePinho و نویسنده اول Hong Seok Shim.، هدف خود را توسعه دارویی برای بازگرداندن سطح TERT می دانند.

در نهایت مشاهده شد که یک صفحه نمایش با توان بالای بیش از 650000 ترکیب، یک ترکیب فعال کننده TERT (TAC) با مولکول کوچک را شناسایی کرد که به طور اپی ژنتیکی ژن TERT را از بین می برد و بیان فیزیولوژیکی موجود در سلول های جوان را بازیابی می کند. در مدل های پیش بالینی معادل بزرگسالان بالای 75 سال، درمان TAC به مدت شش ماه منجر به تشکیل نورون جدید در هیپوکامپ (مرکز حافظه) و بهبود عملکرد در تست های شناختی شد. علاوه بر این، افزایش ژن های دخیل در یادگیری، حافظه و زیست شناسی سیناپسی، مطابق با توانایی TERT برای تعامل و کنترل فعالیت کمپلکس های فاکتور رونویسی که ژن های مختلف را تنظیم می کنند، وجود داشت. درمان TAC همچنین التهاب را به میزان قابل توجهی کاهش داد. علاوه بر این، درمان TAC در رده های سلولی انسانی سنتز تلومر را با کاهش سیگنال آسیب DNA در تلومرها افزایش داد و پتانسیل تکثیر این سلول ها را افزایش داد، که نشان دهنده فعالیت TAC در مدل های انسانی ex vivo است. این نتایج پیش بالینی دلگرم کننده هستند، زیرا TAC به راحتی توسط تمام بافت ها، از جمله سیستم عصبی مرکزی جذب می شود. با این حال، مطالعات بیشتری برای ارزیابی درست ایمنی و فعالیت آن در استراتژی های درمانی طولانی مدت مورد نیاز است.