مقصر جدید در هانتینگتون

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، برای اولین بار، محققان ژن CHCHD2 را در بیماری هانتینگتون (HD) یک اختلال عصبی ژنتیکی غیرقابل درمان دخیل کردند و این ژن را به عنوان یک هدف درمانی بالقوه جدید شناسایی کردند. در یک مدل ارگانوئیدی مغزی از این بیماری، محققان دریافتند که جهش در ژن هانتینگتون HTT همچنین بر CHCHD2 تأثیر می گذارد که در حفظ عملکرد طبیعی میتوکندری نقش دارد. محققان متعجب شدند که بیماری هانتینگتون می تواند رشد اولیه مغز را از طریق نقص های مرتبط با اختلال عملکرد میتوکندری مختل کند. مدل ارگانوئیدی نشان می دهد که جهش های HTT حتی قبل از ظاهر شدن علائم بالینی به رشد مغز آسیب می رسانند و اهمیت تشخیص زودهنگام بیماری نورودژنراتیو دیررس را برجسته می کند.

تکرار غیرعادی سه حرف

ارگانوئید یک ساختار سه بعدی و اندام مانند است که محققان در آزمایشگاه از سلول های بنیادی پرورش می دهند. بسته به بیماری و سوال تحقیق، ارگانوئیدها را می توان از انواع مختلف بافت رشد داد. اندازه آنها فقط چند میلی متر است و به عنوان مدلی برای نحوه تعامل انواع مختلف سلول عمل می کند. هیچ مدل نیمکتی دیگری چنین نگاه دقیقی به عملکرد سلول ها در بدن انسان ارائه نمی دهد. بیماری هانتینگتون زمانی ایجاد می شود که نوکلئوتیدهای سیتوزین، آدنین و گوانین به دفعات زیاد در ژن هانتینگتون HTT تکرار شوند. افراد با 35 تکرار یا کمتر معمولا در معرض خطر ابتلا به این بیماری نیستند، در حالی که حامل 36 تکرار یا بیشتر با بیماری همراه است. هر چه تعداد تکرارها بیشتر باشد، علائم بیماری زودتر ظاهر می شود. جهش ها باعث می شوند سلول های عصبی در مغز به تدریج بمیرند. افراد مبتلا به طور پیوسته کنترل عضلانی خود را از دست می دهند و علائم روانپزشکی مانند تکانشگری، هذیان و توهم ایجاد می کنند. بیماری هانتینگتون تقریباً از هر 100000 نفر در سراسر جهان 5 تا 10 نفر را مبتلا می کند. درمان های موجود فقط علائم بیماری را درمان می کنند، پیشرفت آن را کاهش نمی دهند یا آن را درمان نمی کنند.

برای مطالعه اینکه چگونه جهش ها در ژن HTT بر رشد اولیه مغز تأثیر می گذارند، ابتدا از انواع فناوری ویرایش ژن Cas9 و دستکاری مسیرهای ترمیم DNA برای اصلاح سلول های بنیادی پرتوان القایی سالم به گونه ای استفاده کردند که تعداد زیادی تکرار CAG را حمل کنند. این از نظر فنی چالش برانگیز بود زیرا ابزارهای ویرایش ژن در مناطق ژنی که حاوی تکرارهای توالی هستند، مانند تکرارهای CAG در HTT کارآمد نیستند. سلول های بنیادی اصلاح شده ژنتیکی سپس به ارگانوئیدهای مغزی رشد داده شدند، ساختارهای سه بعدی که شبیه مغز انسان در مراحل اولیه هستند. هنگامی که محققان نمایه های بیان ژنی ارگانوئیدها را در مراحل مختلف رشد تجزیه و تحلیل کردند، متوجه شدند که ژن CHCHD2 به طور مداوم کمتر بیان می شود، که باعث کاهش متابولیسم سلول های عصبی می شود. CHCHD2 در تضمین سلامت میتوکندری ساختارهای تولید کننده انرژی در سلول ها نقش دارد. CHCHD2 در بیماری پارکینسون دخیل بوده است، اما هرگز در هانتینگتون سابقه نداشته است. آنها همچنین دریافتند که وقتی عملکرد ژن CHCHD2 را بازسازی کردند، می توانند اثر آن را روی سلول های عصبی معکوس کنند. لیکفت می گوید: «این شگفت آور بود. این در اصل نشان می دهد که این ژن می تواند هدفی برای درمان های آینده باشد. علاوه بر این، نقص در سلول های پیش ساز عصبی و ارگانوئیدهای مغز قبل از ایجاد توده های سمی بالقوه پروتئین هانتینگتین جهش یافته رخ داده است که نشان می دهد پاتولوژی بیماری در مغز ممکن است مدت ها قبل از آشکار شدن بالینی آغاز شود. نظر رایج این است که بیماری به صورت انحطاط نورون های بالغ پیشرفت می کند. اما اگر تغییرات در مغز از قبل در اوایل زندگی ایجاد شود، استراتژی های درمانی ممکن است بر روی نقاط زمانی بسیار زودتر تمرکز کنند.

استراتژی های ویرایش ژنوم، به ویژه حذف ناحیه تکرار CAG در ژن هانتینگتون، در معکوس کردن برخی از نقص های رشدی مشاهده شده نویدبخش بود. این نشان دهنده یک رویکرد ژن درمانی بالقوه است. رویکرد بالقوه دیگر می تواند درمان هایی برای افزایش بیان ژن CHCHD2 باشد. یافته ها ممکن است کاربردهای گسترده تری برای سایر بیماری های عصبی داشته باشد. درمان های اولیه ای که فنوتیپ های میتوکندریایی نشان داده شده در اینجا را معکوس می کنند، می توانند یک راه امیدوارکننده برای مقابله با بیماری های مرتبط با افزایش سن مانند بیماری هانتینگتون باشند.