مکانیسم پشت فیبروز قلبی و درمان های جدید نارسایی قلبی

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، بیماری قلبی عروقی اغلب با نارسایی قلبی به اوج خود می رسد که مشخصه آن فیبروز است که نوعی اسکار بافتی است. فیبروز قلبی می تواند به سرعت بیش از حد و پاتولوژیک شود. شناسایی مکانیسم های پشت فیبروز یک نقطه کانونی در تحقیقات قلبی عروقی است و اکنون دانشمندان دانشکده پزشکی لوئیس کاتز در دانشگاه تمپل یک مکانیسم ژنتیکی حیاتی را کشف کرده اند که این فرآیند را هدایت می کند و هدف جدیدی را برای معکوس کردن آن شناسایی کرده اند. در فیبروز پاتولوژیک، فیبروبلاست های ساکن در قلب که با آسیب بافتی فعال می شوند به میوفیبروبلاست هایی تمایز می یابند که سپس ماتریکس خارج سلولی بیش از حد تولید و ترشح می کنند. فعال شدن فیبروبلاست اغلب به تبدیل فاکتور رشد TGF بستگی دارد و محققان اکنون برای اولین بار نشان دادند که TGF انرژی آنزیم سیترات لیاز (ACLY) را افزایش می دهد، که در هسته سلول قرار می گیرد و در مکان های خاص روی ژن ها برهمکنش می کند. و به طور اپی ژنتیکی فیبروز را هدایت و حفظ می کند. محققان همچنین دریافتند که مهار ACLY از تشکیل میوفیبروبلاست و فعال شدن مکان های اپی ژنتیکی جلوگیری می کند. این کشف ACLY را به عنوان یک هدف درمانی جدید برای معکوس کردن فیبروز نشان می دهد.

کار جدید بر اساس مشاهدات قبلی آزمایشگاه دکتر الرود، به ویژه کشف قبلی آنها از یک مسیر سیگنالینگ است که تشکیل میوفیبروبلاست را از طریق دی متیلاسیون هیستون تقویت می کند. دی متیلاسیون هیستون یک اصلاح اپی ژنتیکی است که در رونویسی ژن و فرآیندهای مرتبط با آن جریان اطلاعات ژنتیکی را در سلول ها تنظیم می کند. تحقیقات قبلی این تیم همچنین نشان داد که مهار یک مسیر متابولیک به نام گلوتامینولیز می تواند فیبروز ناشی از میوفیبروبلاست را به روشی وابسته به اپی ژنتیک معکوس کند. ACLY یک جزء کلیدی از آخرین تحقیقات دکتر الرود و همکارانش است که به دلیل ارتباط بین گلوتامینولیز، سطوح متابولیت و بیوسنتز استیل کوآ است. ACLY همچنین برای حفظ استیلاسیون هیستون شناخته شده است که بر فرآیندهایی که سرنوشت سلول را تعیین می کنند تأثیر می گذارد. در مطالعه جدید، تیم دکتر الرود تلاش کرد تا نقش ACLY و به طور خاص تر، نقش استیلاسیون هیستون را در تنظیم سرنوشت میوفیبروبلاست ها درک کند.

در آزمایش های اولیه که روی فیبروبلاست های قلبی جدا شده از موش انجام شد، محققان نشان دادند که ACLY برای تمایز میوفیبروبلاست ضروری است و مهار آن فنوتیپ پروفیبروتیک میوفیبروبلاست ها را معکوس می کند و سلول ها را به حالت بیماری زایی کمتر برمی گرداند. آنها با استفاده از یک سیستم ژنتیکی جدید که حذف همزمان ژن و ردیابی پروتئین را امکان پذیر می کرد، نشان دادند که ACLY به هسته سلول منتقل می شود، جایی که با یک عامل رونویسی به نام SMAD تعامل می کند. با کمک عامل رونویسی، ACLY به مکان هایی در ژنوم هدایت می شود که در آن، دخالت در استیلاسیون هیستون باعث تسهیل فیبروز می شود. محققان دریافتند که اتصال ACLY به SMAD به ACLY اجازه می دهد تا در مکان های ژنتیکی خاص باعث اتفاق های خاص شود، جایی که برنامه ریزی ژنتیکی را که باعث تشکیل میوفیبروبلاست و فنوتیپ فیبروتیک می شود، قفل می کند. تیم دکتر الرود همچنین نشان داد که مهار ACLY سرنوشت میوفیبروبلاست را معکوس می کند و سلول ها را قادر می سازد تا به فنوتیپ غیر بیماری تبدیل شوند. این در فیبروبلاست های قلبی موش و در فیبروبلاست های قلبی جدا شده از بیماران نارسایی قلبی انسان نشان داده شد. ACLY به دو صورت تجربی مهار شد، از جمله با مداخله دارویی و یک اختلال ژنتیکی.

به دلیل این مشاهدات، می توان با اطمینان گفت که مکانیسم های اپی ژنتیکی شامل استیلاسیون برای حفظ فرآیند فیبروتیک در سلول های قلب ضروری است. محققان همچنین اکنون هدفی دارند جدیدی دارند، در جهت استفاده از ACLY برای معکوس کردن فیبروز، بر اساس مطالعات جدید در سلول های حیوانی و سلول های بیماران انسانی. آنها امیدوار هستند که با بررسی عوامل دارویی که قادر به مهار ACLY هستند، تأثیر ترجمه یافته های جدید را ارتقا دهند. علاوه بر کاوش در راه های درمانی، محققان همچنین قصد دارند یافته های خود را به سایر بیماری های مربوط به فیبروز پاتولوژیک گسترش دهند.