نقش تخریبی میتوکندری در خطر سرطان

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، آلل های درون جایگاه کروموزوم 19P13.1 با افزایش خطر ابتلا به سرطان تخمدان و سینه و افزایش بیان ژن ANKLE1 مرتبط هستند. ANKLE1 از نظر مولکولی به عنوان یک اندونوکلئاز شناخته می شود که به طور موثر DNA شاخه ای را قطع می کند و بین هسته و سیتوپلاسم جابجا می شود. با این حال، نقش ANKLE1 در رشد و هموستاز پستانداران ناشناخته باقی مانده است. در رشد طبیعی، بیان ANKLE1 محدود به دودمان اریتروبلاست است و محققان دریافتند که نقش ANKLE1 شکافتن ژنوم میتوکندری در طی اریتروپویزیس است. تحقیقات اخیر نشان می دهد که بیان نابجای ANLLE1 در سلول های مشتق از اپیتلیال پستان منجر به بی ثباتی ژنوم و برش DNA میتوکندری (mtDNA) می شود. سپس تخریب mtDNA منجر به میتوفاژی می شود و باعث تغییر از فسفوریلاسیون اکسیداتیو به گلیکولیز می شود. علاوه بر این، تخریب mtDNA باعث فعال شدن STAT1 و بیان ژن های انتقال اپیتلیال- مزانشیمی (EMT) می شود. کاهش محتوای میتوکندریایی به مقاومت آپوپتوز کمک می کند که ممکن است به سلول های پیش سرطانی اجازه دهد از نقاط بازرسی آپوپتوز اجتناب کنند و تکثیر شوند. این یافته ها شواهدی را ارائه می دهند که ANKLE1 ژن مستعد ابتلا به سرطان است و مکانیسم هایی را توصیف می کند که بیان بالاتر ANKLE1 خطر سرطان را افزایش می دهد.
نتیجه مطالعات
نتایج مطالعات اخیر این است که انواع خطر سرطان پستان به طور مستقیم بیان ANKLE1 را در بافت پستان تنظیم می کنند که مستقیماً منجر به تخریب mtDNA می شود و منجر به متابولیسم سلولی اصلاح شده و هموستاز می شود. اگرچه گزارش های نسبتا کمی در مورد عملکرد ANKLE1 وجود دارد، داده ها نشان می دهد که ANKLE1 در ابتدا به عنوان وسیله ای برای حل پل های DNA تکامل یافته است. حل پل های DNA با ویژگی ترجیحی ANKLE1 برای شکافتن DNA6 شاخه ای سازگار است. در حالی که عملکرد مولکولی جدا کردن DNA شاخه دار در مهره داران بدون تغییر باقی می ماند، پروتئین ANKLE1 ممکن است از نظر عملکردی برای تخریب mtDNA در پستانداران تغییر کاربری داده باشد. پستانداران به گونه ای تکامل یافته اند که هم هسته و هم میتوکندری خود را در طی erythropoiesis تخریب می کنند. هسته به طور فعال از سلول در فرآیندی به نام انوکلئولاسیون خارج می شود و میتوکندری ها توسط میتوفاژی هضم می شوند. داده های ما از یک مکانیسم مکمل برای اطمینان از تخریب mtDNA در تمایز اریتروبلاست ها توسط ANKLE1 پشتیبانی می کنند. کروموزوم میتوکندری دایره ای و پایدارتر است زیرا بدون انتهای DNA آزاد، DNA حلقوی در برابر هضم توسط اگزونوکلئازها مقاوم است. هضم mtDNA با واسطه ANKLE1 ممکن است از تجمع mtDNA سیتوزولی که از اتوفاگوزوم ها فرار کرده است جلوگیری کند، زیرا این پدیده با چندین بیماری متابولیک مرتبط است.