نقش مکانیسم‌های غیر ژنتیکی در مقاومت سرطان ریه

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، در مطالعه ای که اخیراً توسط راوی سالگیا، دکترای کرسی آرتور و روزالی کاپلان در انکولوژی پزشکی، تیمی از محققان شهر امید، یکی از بزرگترین سازمان های تحقیقاتی و درمانی سرطان در ایالات متحده، و موسسات دیگر دریافتند که مکانیسم های غیر ژنتیکی در بیماران مبتلا به سرطان ریه که به یک درمان سرطان مقاومت نشان می دهند، مهم هستند. مطالعه این تیم مقاومت به داروی ضد سرطان سوتوراسیب را در بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC) بررسی کرد. سوتوراسیب جهش خاصی از پروتئین KRAS G12C را مهار می کند که باعث رشد سلولی کنترل نشده می شود.

یافته های محققان نشان می دهد که در ابتدا، بیشتر سلول های تومور به سوتوراسیب حساس هستند. اما برخی از سلول ها می توانند بدون توسل به جهش یا تغییرات ژنتیکی با دستکاری شبکه تعامل KRAS-sotorasib نسبت به درمان حساس شوند. علاوه بر این، آنها دریافتند که اگر درمان سوتوراسیب متوقف شود، سلول های تومور دوباره حساس می شوند، به این معنی که این پدیده برگشت پذیر است و در نتیجه توسط مکانیسم های غیر ژنتیکی هدایت می شود. با این حال، اگر درمان برای مدت طولانی ادامه یابد، جهش های ژنتیکی به طور بالقوه می تواند رخ دهد که منجر به مقاومت دائمی در برابر دارو می شود. علاوه بر این، محققان کشف کردند که مقاومت دارویی در سلول های NSCLC که قبلاً دارای جهش های ژنتیکی هستند که به آنها امکان مقاومت در برابر اثرات دارو را می دهد، می تواند در صورت استفاده از سوتوراسیب در ترکیب با یک درمان ضد سرطان به نام کارفیلزومیب که در حال حاضر توسط سازمان غذا و دارو برای انواع دیگر تأیید شده است، برطرف شود. از سرطان ها کارفیلزومیب به طور هم افزایی با سوتوراسیب عمل می کند و دوباره شامل یک مکانیسم غیر ژنتیکی می شود.

KRAS در بسیاری از انواع سرطان، از جمله در حدود 30 درصد از بیماران NSCLC، جهش یافته است. مهارکننده های مولکولی کوچک که به طور خاص پروتئین KRAS (G12C) جهش یافته را هدف قرار می دهند مانند سوتوراسیب فراتر از تنظیمات خط اول تأیید شده اند و اغلب در ابتدا مؤثر هستند. با این حال، پاسخ در نهایت کاهش می یابد و نشان می دهد که تومورها مقاومت دارویی ایجاد کرده اند. این مقاومت می تواند ذاتی باشد، یعنی جهش هایی که اثرات سمی درمانی را قبل از قرار گرفتن در معرض دارو از بین می برند، یا می توانند اکتسابی باشند، به این معنی که جهش توسط درمان ایجاد می شود. در هر صورت، مدتهاست که اعتقاد بر این بود که مکانیسم اصلی جهش ماهیت ژنتیکی است. با این حال، اکنون به طور فزاینده ای به رسمیت شناخته شده است که مکانیسم های ژنتیکی ممکن است تنها محرک های مقاومت درمانی نباشند.

نتایج این مطالعه نه تنها ارتباط بین مکانیسم های ژنتیکی و غیر ژنتیکی را در مقاومت در برابر درمان تومور سرطان برجسته می کند، بلکه یک فرصت درمانی بالقوه برای رسیدگی به مقاومت در بیماران NSCLC فراهم می کند. مهمتر از آن، نتایج منحصر به فرد هستند زیرا این ایده که انعطاف پذیری مولکول KRAS ممکن است بر پاسخ درمانی تأثیر بگذارد قبلاً مورد توجه قرار نگرفت. به عنوان مثال، مقاومت به مهارکننده KRAS G12C sotorasib لزوماً به معنای مقاومت در برابر مهارکننده KRAS متفاوت به نام آداگراسیب نیست. این کشف نشان می دهد که تغییرات ناشی از سوتوراسیب ممکن است مانع از تعامل KRAS با درمان های جایگزین نشود. در نهایت، استراتژی های درمانی جایگزین بالقوه، مانند ترکیب کارفیلزومیب و سوتوراسیب، برای مدیریت تومورهای چالش برانگیز و مقاوم NSCLC KRAS G12C را برجسته می کند. این بدان معنی است که تشخیص نوع مقاومت بیمار برای شخصی کردن درمان او کلیدی است.