هدف دارویی جدید برای خطر ژنتیکی بیماری فراموشی
به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، اگر شما یکی از تقریباً 25 درصد افراد مبتلا به نوع ژنی به نام APOE4 هستید، احتمال ابتلا به بیماری فراموشی بالاتر از حد متوسط است. اما در حالی که دانشمندان مدت هاست می دانستند که APOE4 منجر به تغییراتی در مغز می شود که می تواند به زوال عقل کمک کند، مکانیسم دقیق این اثر نامشخص است. اکنون، دانشمندان مؤسسه گلادستون کشف کرده اند که نورون های تولیدکننده APOE4، یک مولکول سیگنال دهنده ایمنی به نام HMGB1 را با سرعت بسیار بالاتری نسبت به نورون هایی که سایر انواع APOE را تولید می کنند، آزاد می کنند. پس از آزاد شدن، HMGB1 سلول های ایمنی مغز به نام میکروگلیا را فعال می کند، که سپس باعث التهاب و تخریب نورون ها می شود.
همانطور که در مطالعه آنها که اخیراً در Cell Reports منتشر شده است، توضیح داده شد، زمانی که محققان انتشار HMGB1 را با مخلوطی از دو داروی آزمایشی مسدود کردند، مدل های موش تولید کننده APOE4 و سایر عوامل زوال عقل، فعال سازی میکروگلیال و تخریب عصبی بسیار کمتری را در مغز نشان دادند. Yadong Hung، نویسنده اصلی مطالعه جدید معتقد است که هدف قرار دادن این مسیر منجر به محافظت قوی در برابر تخریب عصبی ناشی از APOE4 می شود. این دستاورد به پاسخگویی به سوالات طولانی مدت در زمینه نقش التهاب عصبی ناشی از APOE4 در بیماری فراموشی کمک می کند و همچنین به راه های جدید برای درمان این بیماری اشاره می کند.
کدام اول می آید: تخریب عصبی یا التهاب؟
در مغز، بیماری فراموشی اثرات متنوعی بر انواع مختلف سلول دارد. از جمله تغییرات مرتبط با بیماری می توان به تجمع پروتئین های تاو و آمیلوئید، فعال شدن میکروگلیا برای تحریک التهاب و انحطاط و مرگ نهایی نورون ها اشاره کرد. اما دانشمندان مطمئن نبوده اند که کدام یک از اینها باعث تحریک دیگران می شود. ممکن است ابتدا نورون ها تحلیل بروند و باعث فعال شدن میکروگلیا شود. اما ممکن است ابتدا میکروگلیا فعال شود و سپس تخریب عصبی را تحریک کند. برای پاسخ به این سوال مرغ یا تخم مرغ، تیم هوانگ فعال سازی میکروگلیال را در زمینه APOE4 مورد بررسی قرار دادند، که مدت هاست به عنوان عامل اصلی خطر ژنتیکی بیماری فراموشی مطالعه کرده اند.
APOE4 یکی از سه نسخه ژن APOE است. افرادی که دارای یک کپی از ژن APOE4 (تقریبا یک چهارم بسیاری از جمعیت ها) هستند، 3.5 برابر بیشتر از افرادی که نسخه رایج APOE3 دارند، در معرض ابتلا به بیماری فراموشی هستند. افرادی که دو نسخه از APOE4 دارند (حدود 3 درصد از جمعیت) در معرض خطر 12 برابری قرار دارند. هوانگ و همکارانش، از جمله نیکول کوتسودندریس، دکترا، دانشجوی ارشد سابق در آزمایشگاه هوانگ و نویسنده اصلی مطالعه جدید، پرسیدند که آیا نورون های دارای نوع APOE4 مولکول های سیگنالی را تولید می کنند که قادر به فعال سازی میکروگلیا باشد یا خیر. آنها به سرعت مولکول ایمنی HMGB1 را که به عنوان محرک پاسخ های التهابی قوی در برخی از سرطان ها و عفونت ها شناخته می شود، جذب کردند. در آزمایش های اولیه، دانشمندان به دنبال یافتن محل قرارگیری مولکول HMGB1 در سلول های عصبی مغز مدل های موش، حامل انواع APOE3 یا APOE4 بودند. زمانی که نورون های دارای APOE4 در معرض استرس قرار گرفتند، HMGB1 از هسته به سیتوپلاسم سلول ها منتقل شد و سپس به فضای خارج از سلول رها شد، در حالی که در نورون های دارای APOE3، HMGB1 در داخل هسته باقی ماند. مطالعات اضافی در مدل های موش نشان داد که حذف انتخابی APOE4 از نورون ها مانع از انتشار HMGB1 از نورون ها می شود و پیوند بین APOE4 عصبی و آزادسازی HMGB1 را محکم می کند.
اشاره به یک هدف دارویی جدید
در نهایت، دانشمندان تأثیر دو داروی آزمایشی را که آزادسازی HMGB1 را مسدود می کنند، مورد مطالعه قرار دادند. آنها نشان دادند که مخلوطی از هر دو دارو باعث کاهش فعال شدن میکروگلیا و ایجاد تخریب عصبی در مدل های موش مرتبط با زوال عقل می شود که APOE4 تولید می کنند. این یک نتیجه بسیار واضح بود، وقتی خروج HMGB1 از نورون ها را مسدود می کنید، از این موش ها در برابر بسیاری از جنبه های مختلف آسیب شناسی بیماری فراموشی محافظت می کنید. APOE4 همچنین تأثیرات دیگری بر نورون ها دارد، اما بر اساس یافته های آنها، محققان فرض می کنند که بدون فعال شدن میکروگلیا، این اثرات دیگر برای کمک به تخریب عصبی کافی نیستند. بنابراین، هوانگ و تیم او بر این باورند که داروهایی که HMGB1 را هدف قرار می دهند، در نهایت می توانند برای پیشگیری یا درمان بیماری فراموشی مرتبط با APOE4 استفاده شوند.
