وراثت پذیری یکی از بیماری های اعصاب

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) شایع ترین بیماری نورون حرکتی در بزرگسالان است و در طی چند سال پس از شروع از طریق فلج پیشرونده ناشی از انحطاط همزمان نورون های حرکتی فوقانی واقع در قشر حرکتی منجر به مرگ می شود. ALS از نظر بالینی، ژنتیکی و پاتولوژیک با دمانس فرونتومپورال (FTD) مرتبط است. شواهد مختلف نشان داده است که ALS یک بیماری با وراثت پذیری بالا است. مطالعات وراثت پذیری را بین 40 تا 60 درصد نشان می دهد، در حالی که 5 تا 10 درصد از بیماران ALS سابقه خانوادگی را نشان می دهند. گسترش تکرار هگزانوکلئوتیدی (HRE) در C9ORF72 به عنوان یک علت ژنتیکی اصلی ALS یاFTD، و 15 ژن به صورت متقابل با ALS ارتباط قوی دارند. مطالعات اخیر شواهدی را ارائه می دهد که وراثت پذیری ALS در ژن های بیان شده به صورت عصبی، و در رویدادهای پیوندی مربوط به مجموعه کوچکی از پروتئین های اتصال دهنده RNA نهفته است. NUP50 پروتئینی را که در مجموعه منافذ هسته ای دخیل است، رمزگذاری می کند، که به طور خاص در سبد منافذ هسته ای قرار دارد. مطالعات ارتباط NUP50 و ALS را ارائه می دهد به صورتی که اول، یک نوع رایج که باعث کاهش بیان NUP50 می شود با ALS مرتبط است. دوم، واریانت های نادر در NUP50 غنی شده اند و حداقل برخی از آنها منجر به از دست دادن پروتئین می شوند.

عواقب از دست دادن NUP50 در ALS چه می تواند باشد؟ از دست دادن NUP50 می تواند منجر به عواقب سلولی متعددی شود که هر کدام می تواند به نابودی نورون حرکتی کمک کند. در واقع، شکست Nup50 باعث ادخال سیتوپلاسمی اجزای منافذ هسته ای و همچنین RanGAP1، یک پروتئین کلیدی تنظیم کننده عملکرد جابه جایی نوکلئوسیتوپلاسمی شود. اخیراً نشان داده شد که تغییرات منافذ هسته ای برای منجر به اختلال عملکرد TDP-43 در نورون های انسانی و بیماران ALS کافی است. با این حال، در مدل های سلولی، شکست حاد Nup50 برای ایجاد تجمع یا مکان یابی نادرست TDP-43 درون زا کافی نبود. نتایج نشان می دهد که سطوح NUP50 برعکس می تواند توسط اختلال عملکرد TDP-43 یا FUS تعدیل شود. در واقع، mRNA NUP50 به TDP-43 و FUS متصل می شود و سطوح آن توسط آنها تنظیم می شود. به طور مداوم، NUP50 در قشر ALS و مدل های متعدد ALS38 کمتر بیان می شود. بنابراین وسوسه انگیز است که حدس بزنیم که اختلال عملکرد TDP-43 یا FUS می تواند از دست دادن NUP50 را در بیماران ALS در یک چرخه بیماریزای باطل افزایش دهد. تحقیقات بیشتری برای توصیف روابط بیماری زا بین NUP50 و TDP 43 یا تجمع و اختلال عملکرد FUS در ALS مورد نیاز است. به طور خلاصه، مطالعات کنونی نشان می دهد که ALS بیشتر با انواعی مرتبط است که بر پیوند در ژن های بیان شده عصبی تأثیر می گذارند، و تعدادی مکان جدید مرتبط با ALS شناسایی شده اند. این اکتشافات ژنتیکی را با تایید اثر عملکردی کاهش بیان NUP50 به عنوان یک عامل کمک کننده در ALS را تایید می کند، بنابراین یک پیوند ژنتیکی بین ALS و نقص منافذ هسته ای ضرورت دارد.