ویتامین C و کاهش جهش های ژنتیکی

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، تنظیم دقیق متیلاسیون DNA برای تمایز، توسعه و عملکرد سلول های طبیعی ضروری است. جهش در ژن TET2 با ایجاد اضافه بار متیلاسیون DNA و چشم انداز اپی ژنومیک نابجا، مستعد بدخیمی های خونی می شود. مطالعات بر روی موش ها و رده های سلولی نشان می دهد که عملکرد TET2 توسط ویتامین C تقویت می شود. بنابراین، با تقویت فعالیت دی متیلاسیون TET2، ویتامین C می تواند در پیشگیری از بدخیمی های خونی در افراد مبتلا به اختلال عملکرد TET2 نقش داشته باشد. اخیراً خانواده ای با استعداد لنفوم شناسایی شده است که در آن یک جهش هتروزیگوت ناقص در TET2 با لنفوم هوچکین غالب لنفوسیتی گره ای جدا شده بود. حاملان جهش الگوی هیپرمتیلاسیون را نشان دادند که در اعضای خانواده بدون جهش وجود نداشت.

عملکرد ژن TET2

در مطالعه جدید محققین نشان داده اند که زمانی که ژن TET2 جهش می یابد، چه اتفاقی در سطح مولکولی برای سلول های خونی می افتد. بسیاری از بیماران مبتلا به لوکمیا و سایر اختلالات خونی دچار موتاسیون های TET2 هستند که موجب خنثی شدن ژن می شود. به دلیل این که این موتاسیون نقش مهمی را در اختلالات خونی متعدد بازی می کند، مورد توجه محققین بسیاری بوده است. در این مطالعه محققین به مطالعه وقایع مولکولی روی DNA در سلول های خونی موش هایی پرداختند که دارای موتاسیون در ژن TET2 بودند. آن ها از تکنیک های توالی یابی ژنی مدرن برای ترسیم مدیفیکاسیون های مولکولی و ژنتیکی استفاده کردند. آن ها بیش از 1000 فاکتور رونویسی را به طور هم زمان اندازه گیری کردند که به تبدیل شدن سلول های بنیادی به سلول های دارای عملکرد کمک می کنند. به این ترتیب آن توانستند تعیین کنند که دقیقا چه ژن های از فقدان عملکرد TET2 متاثر می شوند. به عقیده محققین یافتن راهی برای هدف قرار دادن این موتاسیون یا ژن های هدف آن می تواند منجر به درمان کسر بزرگی از بیمارانی شود که از اختلالات خونی رنج می برند.

تغییرات ژنتیکی مشخصی برای کاهش توان تولید آنزیم TET2 در بیماران مبتلا به نوع خاصی از لوسمی شناخته شده است. این آنزیم سلول های بنیادی را تشویق کرده تا به سلول های خونی بالغ تبدیل شوند. نتایج این مطالعه نشان می دهد که ویتامین ث می تواند آنزیم TET2 را در موش های مهندسی شده، فعال و کمبود آن را جبران کند. مقادیر بالای ویتامین ث ممکن است که درمان ایمنی برای بیماری های خونی وابسته به کمبود TET2 باشد.

آنزیم Tet متیل سیتوزین داکسیژناز (TET2) باعث اکسید کردن گروه متیل روی سیتوزین شده و با حضور این اثر اپی ژنتیکی، گروه متیل از روی سیتوزین حذف و باعث می شود که سلول های بنیادی مسیر بلوغ تا رسیدن به سلول های تمایزیافته را طی کنند؛ به علاوه عملکرد این آنزیم باعث می شود که سلول ها وارد مرحله طبیعی خود تخریبی شده که این مکانیسم ضد سرطانی این آنزیم را توضیح می دهد. خاموش شدن ژن TET2 در موش ها منجر به رفتار غیرمعمول در سلول های بنیادی شده و این در حالی است که با بیان مجدد TET2 تغییرات به وجود آمده معکوس می شود.

جهش هایی که نتیجه آن کاهش TET2 است در ده درصد مبتلایان به لوسمی حاد، ۳۰ درصد از مبتلایان به سندرم میلودیسپلاستیک (Myelodysplastic Syndromes – MDS) و ۵۰ درصد از بیماران مبتلابه لوسمی میلومونوسیتی مزمن وجود دارد. آزمایش ها نشان می دهد که سالانه ۴۲۵۰۰ مورد جدید از ابتلا به انواع سرطان های مذکور، داری جهش در ژن TET2 هستند؛ اما آنچه در سرطان خون اتفاق می افتد این است که سیگنال هایی که باید به بلوغ سلول های بنیادی کمک کنند دچار نقصان شده و باعث می شوند که سلول های بنیادی به جای تولید سلول های سفید خون مورد نیاز برای مقابله با عفونت به طور مکرر تنها خود را تکثیر کنند.

نتیجه مطالعات اخیر

در یک کارآزمایی بالینی 1 ساله، اثرات مکمل های خوراکی 1 گرم در روز ویتامین C را بر متیلاسیون DNA با تجزیه و تحلیل متیلاسیون DNA در سطح ژنوم و الگوهای بیان ژن از اعضای خانواده بررسی کردیم. ما نشان می دهیم که ویتامین C آبشار دی متیلاسیون DNA را تقویت می کند، نسبت جایگاه های هیپرمتیله را کاهش می دهد و تفاوت های بیان ژن بین حامل های جهش TET2 و افراد کنترل را کاهش می دهد. این نتایج نشان می دهد که مکمل های ویتامین C گردش متیلاسیون DNA را افزایش می دهد و مبنایی برای کار بیشتر برای بررسی مزایای بالقوه مکمل ویتامین C در افراد مبتلا به جهش های TET2 در رده سوماتیک فراهم می کند.

مطالعات قبلی نشان داده است که ویتامین ث می تواند فعالیت TET2 و هم خانواده هایش TET1, TET3 را تحریک کند. ازآنجایی که در بیماری های خونی وابسته به TET2 تنها یکی کپی از دو کپی ژن موجود در سلول های بنیادی آسیب می بیند، این فرضیه مطرح شد که مقادیر بالای ویتامین ث می تواند این کمبود را جبران کند. به دنبال آن اثبات شد که ویتامین ث با اثر بر تازه سازی عملکرد TET2 و پیش روی فرآیند دمتیلاسیون به بلوغ سلول ها کمک می کند. به علاوه ویتامین ث بر سلول های سرطانی که حاوی آسیب DNA بودند نیز مؤثر است. ازاین رو استفاده همزمان ویتامین ث و مهارکننده PARP دارویی که با مهار تعمیر DNA در سلول های سرطانی باعث مرگ آن ها می شود، آزمایش شد و نتایج افزایش مرگ سلول های سرطانی را نشان داد. نتایج این پژوهش عملکرد نادرست TET را به لیست اهداف درمانی سرطان اضافه می کند.