ویرایش ژنوم، یک استراتژی درمانی امیدوارکننده

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، نقص ایمنی ترکیبی شدید (SCIDs) گروهی از اختلالات نقص ایمنی اولیه تضعیف کننده هستند که عمدتاً توسط جهش های ژنتیکی ایجاد می شوند که رشد سلول های T را مختل می کنند. SCID همچنین می تواند بر عملکرد و تعداد سلول های B و سلول های کشنده طبیعی تأثیر بگذارد. در صورت عدم درمان، SCID در سال اول زندگی کشنده است. درمان مرسوم برای بیماران SCID شامل پیوند سلول های بنیادی خونساز آلوژنیک (HSCT) است، اما چالش های یافتن اهداکنندگان سازگار و عوارض بالقوه مانند بیماری پیوند در مقابل میزبان (GVHD) موانع قابل توجهی در این رویکرد ایجاد می کند.

با ظهور ویرایش ژنوم (GE)، به ویژه با استفاده از فناوری CRISPR Cas9، یک راه حل پیشگامانه پدیدار شد. این تحقیقات ژن درمانی پیشرفته امیدی برای بسیاری از اختلالات ژنتیکی مانند SCID است. سیستم CRISPR Cas9 باعث ایجاد شکاف های دو رشته ای خاص در DNA می شود که امکان ویرایش دقیق ژن را فراهم می کند. فرآیند ترمیم می تواند یک ژن خاص را مختل کند یا آن را اصلاح کند و تقریباً هر ژنی را در ژنوم هدف قرار دهد. این پیشرفت در را به روی مداخلات درمانی برای طیف گسترده ای از بیماری های ژنومی باز می کند. یکی از رویکردهای نویدبخش ویرایش ژنوم، CRISPR Cas9 تعمیر همسانی هدایت شده (HDR) GE، پتانسیل درج دقیق ژن را ارائه می دهد. در زیرگروه های خاصی از SCID، جایگزینی برای HSCT می تواند شامل درج ژن معمولی CRISPR Cas9 HDR باشد، اما خطرات ذاتی را به همراه دارد، به ویژه در مواردی مانند RAG2 SCID. RAG2 نوکلئازی است که در برش DNA در طول توسعه لنفوسیت نقش دارد و درج ژن با واسطه CRISPR Cas9 HDR ممکن است به فعالیت هسته RAG2 کنترل نشده و تغییرات ساختاری مضر منجر شود.

در پاسخ، محققان دانشگاه Bar Ilan در اسرائیل یک استراتژی جایگزین جدید به نام GE x HDR 2.0 Find and Replace را پیشنهاد کردند. این رویکرد ویرایش ژنوم با واسطه CRISPR Cas9 را با بردارهای اهداکننده DNA سروتیپ 6 (rAAV6) مرتبط با آدنو نوترکیب ترکیب می کند تا با حفظ عناصر تنظیمی، دقیقاً جایگزین توالی کدکننده RAG2 شود. این استراتژی را می توان برای ژن های دیگر با مناطق کانونی برای جهش های بیماری زا نیز اعمال کرد. این نوآوری به یک بینش مهم بستگی دارد، برای فعال کردن کارآمد GE با واسطه CRISPR Cas9 HDR برای جایگزینی دقیق توالی کدگذاری، جدا کردن همسانی دیستال ضروری است. بازو را از محل برش بازو قرار دهید و آن را با توالی بلافاصله در پایین دست قطعه ای که نیاز به جایگزینی دارد تراز کنید.در این فرآیند، ازدیاد طول بازوی همولوژی دیستال در اهداکننده از اهمیت بالایی برخوردار است. با حفظ عناصر تنظیمی درون زا و توالی های درونی، رویکرد اخیر به طور صادقانه سطوح بیان ژن طبیعی را بازتولید می کند، بنابراین خطرات مرتبط با بیان ژن تنظیم نشده را کاهش می دهد. این تکنیک پیشگامانه، که شامل جایگزینی کل توالی های کد کننده یا اگزون ها در حین حفظ عناصر تنظیمی حیاتی است، امید را به ارمغان می آورد. برای بیماران مبتلا به RAG2 SCID و نویدبخش درمان سایر اختلالات ژنتیکی است.