پیش‌بینی اثربخشی ایمونوتراپی سرطان

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، ایمونوتراپی جزء ضروری درمان سرطان در دهه های اخیر بوده است. بسیاری از پیشرفت های برجسته در زمینه ایمونوتراپی سرطان، به ویژه کشف مهارکننده های مسدودکننده نقطه بازرسی ایمنی (ICB) که پروتئین مرتبط با لنفوسیت T سیتوتوکسیک (CTLA-4) و پروتئین مرگ سلولی برنامه ریزی شده را هدف قرار می دهند، انجام شده است. مکانیسم اساسی این است که سلول های T می توانند سلول های تومور را از طریق شناسایی نئوآنتی ژن های تومور ارائه شده توسط مولکول های اصلی کمپلکس سازگاری بافتی (MHC) تخریب کنند. نئوپپتیدهای تولید شده توسط جهش های غیرمترادف خاص تومور (NSMs) اهداف ایمونوتراپی ایده آل هستند زیرا می توانند به عنوان پروتئین های خارجی شناسایی شوند و پاسخ سلول های T سیتوتوکسیک خاص نئوآنتی ژن را ایجاد کنند. اخیراً، چندین مطالعه عمدتاً بر روی نئوآنتی ژن های حاوی NSM متمرکز شده اند که با داده های توالی یابی کل اگزوم (WES) از تومورهای جفت شده و نمونه های طبیعی شناسایی شده اند. با این حال، این مطالعات، نئوآنتی ژن های منشأ گرفته از دیگر تغییرات ژنتیکی در ژنوم تومور، مانند ژن های همجوشی را نادیده گرفتند. از لحاظ نظری، همجوشی ژن می تواند به عنوان منابع ایده آل نئوآنتی ژن ها عمل کند، زیرا می توانند چارچوب های خواندن باز جدید (ORFs) را تشکیل دهند و نئوپپتیدهای فراوانی را تولید کنند. بنابراین، در این مطالعه، سهم سه نوع مختلف جهش سوماتیک، یعنی انواع تک نوکلئوتیدی (SNVs)، درج و حذف (indels) و ژن های همجوشی را در شناسایی سلول های T نسبت به نئوپپتیدها بررسی شد.

اگرچه محققان یک نمای کلی از نئوآنتی ژن های منشأ گرفته از همه جهش های جسمی ممکن در NSCLC و ملانوم ارائه می کنند، هنوز محدودیت هایی وجود دارد. اول، آنها صرفاً روی نئوپپتیدهای 8-11 کیلومتری که توسط MHC I نشان داده شده بودند، بدون در نظر گرفتن پپتیدهای 13-15 کیلومتری ارائه شده توسط MHC II، که می توانند نئوآنتی ژن های بالقوه باشند و پاسخ سلول T سیتوتوکسیک را ایجاد کنند، تمرکز کرده اند. دوم، اطلاعات ITH نئوآنتی ژن به تنهایی مقیاس کامل ITH مولکولی را در این نمونه ها خلاصه نمی کند. در نهایت، ایمنی زایی نئواپی توپ های پیش بینی شده همچنان در سنجش با سلول های T اتولوگ بیشتر تایید می شود. همانطور که نتایج نشان می دهد، NEO2IS قدرت پیش بینی برتری نسبت به TMB برای اثربخشی بالینی درمان ICB دارد. تنوع رپرتوار TCR با ناهمگنی نئوآنتی ژن تحت انتخاب های تکاملی سازگار است. NEOITHS ناهمگونی را در دودمان CD8+ Tex منعکس می کند، درجه نفوذ CD8+ TIL را با حالت های تمایز مختلف مشخص می کند و فشارهای انتخابی متمایز را در TME نشان می دهد. یافته های اخیر بینش فوق العاده ای در مورد عوامل تعیین کننده مولکولی زیربنایی ایمونوتراپی سرطان ارائه می دهد و فرصتی را برای توسعه واکسن های درمانی مبتنی بر نئوآنتی ژن و درمان های سلول T با هدف قرار دادن چند نئوآنتی ژن کلونال فراهم می کند. زیرگروه های ایمنی تعریف شده این تحقیق می توانند برای پیش بینی پاسخ ایمونوتراپی و پیش آگهی کلی استفاده شوند.

ایمونوتراپی روش های درمان سرطان را متحول کرده است. با این حال، پیش بینی پاسخ بالینی دقیق و قابل اعتماد همچنان چالش برانگیز است. بار نئوآنتی ژن به عنوان یک عامل تعیین کننده ژنتیکی اساسی در پاسخ درمانی در نظر گرفته می شود. با این حال، تنها تعداد کمی از نئوآنتی ژن های پیش بینی شده بسیار ایمنی زا هستند، با تمرکز بر ناهمگنی درون توموری (ITH) در چشم انداز نئوآنتی ژن و ارتباط آن با ویژگی های مختلف در ریزمحیط تومور. مطالعه اخیر تومورها را به زیرگروه های ایمنی متمایز طبقه بندی کرده و بررسی می کند که چگونه فعل و انفعالات سلول های نئوآنتی ژن T بر پیشرفت بیماری و پاسخ درمانی تأثیر می گذارد. به طور کلی، چارچوب یکپارچه، به بررسی الگوهای نئوآنتی ژن کمک می کند که واکنش پذیری سلول های T را ایجاد می کند، درک متقابل تومور-ایمنی در حال تکامل را افزایش می دهد و پیش بینی کارایی ICBs را بهبود می بخشد.