کاتالیزورهایی زیستی برای تولید مواد دارویی

محققان بوخوم و لایپزیگ با موفقیت از یک باکتری خاک برای تولید پیش داروها استفاده کردند. کلید این مرحله درک دقیق متابولیسم ایندول بود. این ترکیب طبیعی ابتدا در میکروارگانیسم ها فعال می شود. برای انجام این کار، آنها به یک مونواکسیژناز نیاز دارند که ساختار مولکولی آن برای اولین بار مشخص شده است.

بوییدن ایندول در مزارع کلزا

ایندول یک ترکیب طبیعی است که بوی معمول آن برای بسیاری از مردم و اهالی مزارع کلزا حس شده است. میکروارگانیسم های مختلف این ترکیب را متابولیزه می کنند، اما ابتدا باید فعال شود، که با کمک آنچه به نام ایندول مونوکسیژناز شناخته می شود، انجام می شود. این آنزیم می تواند با دخالت یک کوفاکتور به اکسیژن مولکولی اتمسفر متصل شود و می تواند برای اپوکسیداسیون انتخابی ایندول استفاده شود. یک اپوکسید بسیار واکنش پذیر ایجاد می کند که می تواند سپس به متابولیسم وارد شود.

کلزا با نام علمی Brassica napus، یکی از گیاهان دانه روغنی مهم در مناطق معتدل بوده و دارای طیف نسبتاً وسیعی از سازگاری اقلیمی است.

دیرک تیشلر می گوید: آنچه که این دسته از مونواکسیژنازها را خاص می کند این است که تاکنون کشف ساختار مولکولی آنها در ترکیب با بستر و کوفاکتور ممکن نبوده است. ما اکنون بالاخره موفق شده ایم. این امکان استفاده از این مونواکسیژنازها را برای کاتالیز زیستی پایدارتر مواد فعال دارویی باز می کند، زیرا ایندول مونواکسیژنازها و استایرن مونواکسیژنازها زیرگروهی از آنچه به عنوان مونواکسیژنازهای فلاووپروتئین شناخته می شوند را تشکیل می دهند که می توانند پیوندهای دوگانه یا اتم های گوگردی را به صورت بسیار انتخابی اکسیژن رسانی کنند. محققان از آن به عنوان اپوکسیداسیون و سولفوکسیداسیون یاد می کنند. بسته به سوبسترا، هر دو نوع آنزیم می توانند واکنش های کایرال را کاتالیز کنند که طی آن فقط محصول مورد نظر بدون هیچ گونه محصول جانبی ناخواسته ایجاد می شود.دیرک تیشلر بیان کرد: این موردبه ویژه در طول ساخت مواد فعال دارویی ضروری است، زیرا مولکول ها و دوقلوهای ناخواسته آنها می توانند اثرات بسیار متفاوتی داشته باشند. از آنجایی که هیچ محصول جانبی ایجاد نمی شود و واکنش ها در شرایط ملایم انجام می شود، بیوکاتالیز به ویژه پایدار در نظر گرفته می شود.

تغییرات ژنتیکی بیوکاتالیست کارآمد تولید می کند

محققان همچنین توانستند بینش مربوط به اپوکسیداسیون ایندول را به سایر ترکیبات از جمله ایندین منتقل کنند. Tischler می گوید: اگر بتوانید ایندین را به طور انتخابی اپوکسید کنید، مسیر تولید یک ماده فعال در برابر پروتئاز HIV را باز می کنید. با این حال، تا به حال، ما فاقد جزئیات ساختاری و مکانیکی برای به دست آوردن یک ایندول مونواکسیژناز برای کاتالیز موثر این واکنش بودیم.

در پژوهش فعلی، تیم تحقیقاتی موفق شد ساختار زیرواحد اپوکسیداز IndA1 را از باکتری Variovorax paradoxus EPS کشف کند و با تغییرات ژنتیکی خاص، کارایی اپوکسیداسیون را به طور چشمگیری افزایش دهد. پروتئین نوع وحشی تنها 35٪ اکسید ایندن خالص تولید می کند، در حالی که جهش یافته بیش از 99٪ خلوص تولید می کند. اکسید 1S,2R-ایندن تولید شده در این روش می تواند به عنوان پیش ساز برای مهار کننده پروتئاز HIV استفاده شود.

دیرک تیشلر می گوید: این نشان دهنده اهمیت درک مولکولی ساختارهای پروتئین برای کاتالیز زیستی و همچنین تکاملی برای تحقیقات کاربردی است.