کشف بیولوژیکی بین PI3Kγ و پاسخ آنتی بادی

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، دختر جوانی با ناهنجاری سلول های خونی، مشکل در تنفس و بعداً اسهال وارد کلینیک شد. او همچنین به دلیل سطوح پایین تولید آنتی بادی مبتلا به عفونت های مکرر تشخیص داده شده بود. پزشکان او را با کورتیکواستروئیدها برای کاهش التهاب ریه و روده و درمان جایگزینی ایمونوگلوبولین برای بازگرداندن سطح آنتی بادی او درمان کردند. محققان از طریق توالی یابی ژنوم متوجه شدند که علائم این دختر ناشی از جهش هایی است که باعث کمبود فسفاتیدیلینوزیتول 3-کیناز گاما (PI3K) می شود، یک مولکول سیگنال دهنده که در سلول های ایمنی یافت می شود. تیم تحقیقاتی دریافتند که نقص ایمنی ناشی از این جهش باعث آسیب ناشی از سیستم ایمنی در روده و ریه های دختر و همچنین کاهش سطح آنتی بادی او شده است. این کشف، محققان را تشویق کرد تا ارتباط بیولوژیکی بین PI3K و پاسخ آنتی بادی را عمیق تر کند. اکنون، دانشمندان دریافته اند که PI3K نقش اساسی در اجازه دادن به سلول های B فعال، نوعی سلول ایمنی، برای تمایز به سلول های ترشح کننده آنتی بادی دارد. علاوه بر کمک به درک بیماری از موارد نادر کمبود PI3K انسانی، محققان امیدوارند که سایر بیماران نیز بتوانند از این دانش جدید بهره مند شوند.

چگونه سلول های B به سلول های تولید کننده آنتی بادی تبدیل می شوند؟

آنتی بادی ها یکی از اجزای کلیدی سیستم ایمنی هستند و مهاجمان خارجی مانند باکتری ها یا ویروس ها را هدف قرار می دهند. سلول های B نقش حیاتی در تولید آنتی بادی و در حافظه ایمنی ایفا می کنند که در برابر عفونت مجدد محافظت می کند. سلول های B زمانی فعال می شوند که یک آنتی ژن، ماده ای که پاسخ ایمنی بدن را تحریک می کند، به گیرنده های آن متصل شود. پس از فعال شدن، سلول های B چیزی را تشکیل می دهند که مراکز ژرمینال نامیده می شود. محققان مراکز ژرمینال را کارخانه هایی برای سلول های B می دانند تا به ترشح آنتی بادی بهینه تبدیل شوند و سرنوشت سلول ها را برای پشتیبانی از این عملکرد انتخاب کنند. سلول های B سرنوشت های بالقوه متعددی دارند، از جمله تبدیل شدن به سلول های حافظه یا سلول های ترشح کننده آنتی بادی (ASC). نقش سلول های حافظه به خاطر سپردن آنتی ژن های خاص است تا در صورت بازگشت آنتی ژن، بدن بتواند با سرعت بیشتری پاسخ ایمنی را آغاز کند. به نوبه خود، ASCها شروع به آزاد کردن مقادیر بسیار زیادی آنتی بادی می کنند که مهاجم را در خون هدف قرار می دهد.
PI3Kγ نقش اساسی در تمایز سلول های B ایفا می کند

محققان با الهام از جهش ژنتیکی بیمار و سطوح پایین آنتی بادی، به دنبال کشف نقش بالقوه PI3K در تولید آنتی بادی بودند. آنها نیاز داشتند که یک نسخه موش از بیمار انسانی خود ایجاد کنند. بنابراین، این تیم از موش های اصلاح شده ژنتیکی استفاده کردند که در آنها PI3K حذف شد. در سال 2019، آنها این موش ها را با تقلید از نحوه زندگی انسان ها، بر خلاف موش های آزمایشگاهی در محیطی مملو از میکروب ها آزمایش کردند. محققان دریافتند که موش های ناک اوت ( فاقد PI3K) به دنبال قرار گرفتن در معرض آنتی ژن های جدید از موش های فروشگاه حیوانات خانگی، تولید آنتی بادی معیوب داشتند. این به محققان گفت که این کیناز برای آنتی بادی ها در موش ها مانند انسان حیاتی است. اکنون، محققان می خواستند بدانند کدام نوع خاصی از سلول های ایمنی از PI3K استفاده می کنند. بنابراین، آنها مدل های مختلفی از موش را ایجاد کردند که در آن PI3K تنها از یک نوع سلول ایمنی، مانند سلول های B، سلول های T، ماکروفاژها یا سلول های دندریتیک حذف می شد. سپس موش ها را ایمن کردند و تولید آنتی بادی را اندازه گیری کردند. آنها کشف کردند که حذف PI3K به طور خاص از سلول های B باعث کاهش تقریباً یکسانی در پاسخ آنتی بادی نسبت به آنچه در بیمار خود دیده بودند ایجاد می کند. این اولین بررسی محققان در مورد آنچه در سیستم ایمنی می گذرد بود. سلول های B برای عملکرد صحیح به این کیناز نیاز دارند. در مرحله بعد، محققان می خواستند مشخص کنند که PI3K چه نقشی در سلول های B در طول یک پاسخ ایمنی ایفا می کند. مدل های آن ها نشان داد که PI3Kγ در طول فعال سازی یا تشکیل مرکز ژرمینال مهم نیست، بلکه در طول تمایز یک سلول B به ASC مهم است.

مهارکننده های PI3K به طور بالقوه می توانند بیماری های خود ایمنی را درمان کنند

محققان نه تنها یک بازیگر اصلی در نحوه انتخاب سلول های B برای تمایز، بلکه یک هدف بالقوه برای درمان بیماری های خودایمنی را شناسایی کردند. درمان های کنونی برای بیماری های خودایمنی اغلب شامل از بین بردن کامل سلول های B است. این می تواند بسیار مفید باشد، اما باعث می شود بیمار در معرض خطر عفونت قرار گیرد. مهارکننده های PI3K در حال حاضر برای درمان برخی سرطان ها و بیماری های نادر استفاده می شوند. آیا این داروها همچنین می توانند به بازیابی سیستم ایمنی بیش فعال کمک کنند؟ محققان دریافتند که این دارو با موفقیت توانایی سلول های B را برای تمایز به ASCs مسدود می کند.