کشف تنظیم‌کننده فرار ایمنی تومور

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، محققان پزشکی Northwestern یک تنظیم کننده قبلا ناشناخته فرار ایمنی تومور را شناسایی کرده اند که ممکن است به بهبود اثربخشی درمان های ایمنی ضد تومور فعلی و آینده کمک کند. این مطالعه بینش مولکولی را در درک اینکه چرا برخی از بیماران سرطانی نمی توانند با درمان ضد تومور محاصره کننده درمان شوند، ارائه می کند، اما برخی دیگر می توانند درمان شوند. ایمونوتراپی ضد تومور نوعی درمان سرطان است که به سیستم ایمنی بدن در مبارزه با سرطان کمک می کند و شامل طیف وسیعی از انواع درمان، مانند مهارکننده های ایمنی است. ایست بازرسی ایمنی به جلوگیری از قوی شدن بیش از حد سیستم ایمنی و از بین بردن سلول های دیگر از جمله سلول های سرطانی کمک می کند. با هدف قرار دادن این ایست های بازرسی با استفاده از داروهای بازدارنده ایست بازرسی، سیستم ایمنی می تواند بهتر به سلول های سرطانی پاسخ دهد و با آنها مبارزه کند. با این حال، همه بیماران به خوبی به ایمونوتراپی پاسخ نمی دهند و دلیل اصلی آن همچنان نامشخص است.

سوال بزرگ این است که آیا می توان رویکرد بهتری برای کارآمدی این درمان برای همه بیماران پیدا کرد؟ یک پروتئین رایج نقطه بازرسی ایمنی که توسط داروهای ایمونوتراپی ضد تومور مورد هدف قرار می گیرد، PD-L1 است که بر روی سطح سلول های ایمنی بیان می شود و همچنین در سطح سلول های سرطانی خاص افزایش می یابد و به آنها کمک می کند تا از سیستم ایمنی فرار کنند. بنابراین شناسایی تنظیم کننده های جدید بیان PD-L1 در تومورها ممکن است اثربخشی درمان های ایمنی ضد تومور را بهبود بخشد. در مطالعه حاضر، یک پلت فرم غربالگری مبتنی بر CRISPR را برای تجزیه و تحلیل کل خانواده ژن های deubiquitination از موش ها و رده های سلولی سرطان ریه انسانی ایجاد کردند. با استفاده از این رویکرد، محققان کشف کردند که ژن ATXN3 با ترویج بیان PD-L1 در سلول های تومور در سطح رونویسی، فرار ایمنی تومور را تقویت می کند.

تجزیه و تحلیل بیشتر با استفاده از پایگاه داده اطلس ژنوم سرطان، همبستگی مثبتی بین ژن های ATXN3 و CD274 که PD-L1 را رمزگذاری می کند، در بیش از 80 درصد از سرطان های انسانی را نشان داد. قابل توجه، ATXN3 با بیان PD-L1 و فاکتورهای رونویسی آن در آدنوکارسینوم ریه، شایع ترین نوع سرطان ریه سلول های غیر کوچک، و ملانوم همبستگی مثبت داشت. از آنجایی که ATNX3 بیان PD-L1 را ترویج می کند، سرکوب ATXN3 ممکن است ایمنی ضد توموری را در داخل بدن افزایش دهد. با استفاده از CRISPR و سایر تکنیک های بیان ژن هدفمند برای حذف ATXN3 در مدل های موش، محققان دریافتند که سرکوب شده ATXN3 ایمنی ضد توموری را در موش ها افزایش می دهد و اثربخشی درمان آنتی بادی PD-1 را بهبود می بخشد. یافته ها نشان می دهد که ATXN3 یک تنظیم کننده مثبت برای بیان تومور PD-L1 و فرار ایمنی تومور است. یافته ها همچنین نشان می دهند که هدف قرار دادن انتخابی ATXN3 ممکن است اثربخشی درمان های ایمنی ضد تومور را بهبود بخشد و همچنین سمیت و عوارض جانبی نامطلوب را برای همه بیماران کاهش دهد. اگر یک مهارکننده ATXN3 و ایمونوتراپی ضد تومور فعلی ترکیب شود، می توان اثربخشی درمانی را بهبود بخشید و مقدار آنتی بادی مورد نیاز را کاهش داد، به این معنی که عوارض جانبی را کاهش داد.