کشف علت ژنتیکی شب کوری مادرزادی

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، دانشمندان علوم اعصاب در جانز هاپکینز مدیسین می گویند که در آنچه آنها معتقدند راه حلی برای یک معمای بیولوژیکی 30 ساله است، از موش های دستکاری شده ژنتیکی برای بررسی این موضوع استفاده کرده اند که چگونه یک جهش در ژن پروتئین حساس به نور رودوپسین منجر به شب کوری مادرزادی ثابت می شود. این بیماری از بدو تولد وجود دارد و باعث ضعف بینایی در محیط های کم نور می شود. این یافته ها نشان می دهد که جهش ژن رودوپسین به نام G90D، یک صدای الکتریکی پس زمینه غیرمعمول ایجاد می کند که میله های چشم، سلول های شبکیه در پشت چشم را که مسئول ایجاد آن هستند، حساسیت زدایی می کند. دید در شب، در نتیجه باعث شب کوری می شود. نویسندگان این مطالعه می نویسند که شناسایی فعالیت الکتریکی غیرمعمول می تواند اهداف آتی را برای مداخلات درمانی فراهم کند.

کینگ وای یاو، دکترا، استاد بخش علوم اعصاب در دانشکده پزشکی دانشگاه جان هاپکینز، معتقد است که این رویدادهای الکتریکی می توانند به دانشمندان کمک کنند تا نحوه عملکرد میله ها و مخروط های چشم را بهتر درک کنند. جهش G90D در رودوپسین برای ایجاد نویز الکتریکی پس زمینه برای حساسیت زدایی میله ها شناخته شده است، اما ماهیت صدا و منبع مولکولی دقیق آن تقریباً 30 سال است که حل نشده است. اکنون محققان توانستند به حل مکانیسم این بیماری با مدل موشی با سطح بیان بسیار پایین رودوپسین G90D کمک کنند. هنگام مقایسه سطح بیان پایین G90D موجود در موش های دستکاری شده ژنتیکی با سطح G90D موجود در بیماران انسانی مبتلا به این شب کوری، نویسندگان به این نتیجه رسیدند که فعالیت الکتریکی غیرمعمول با دامنه کم اما فرکانس بسیار بالا ممکن است بزرگترین عامل در بیماری در افراد باشد. علاوه بر نویز الکتریکی غیرمعمول، رودوپسین نوع دیگری از فعالیت الکتریکی به نام ایزومریزاسیون حرارتی خود به خودی را ایجاد می کند که در آن انرژی حرارتی درون مولکول رودوپسین باعث می شود تا رودوپسین به صورت تصادفی فعال شود.

بر خلاف فعالیت الکتریکی غیرمعمول مشاهده شده، ایزومریزاسیون خود به خودی رودوپسین G90D دامنه بالا اما فرکانس پایین را نشان داد. محققان دریافتند که میزان همریزش خودبه خودی رودوپسین G90D حدود دویست برابر بیشتر از رودوپسین معمولی است، اما اثر تطبیق میله آن ها به اندازه ای بالا نیست که به طور قابل توجهی در شب کوری در انسان نقش داشته باشد. در بیشتر شرایط، میله ها به نور بسیار حساس هستند، اما در افراد مبتلا به شب کوری، میله ها نمی توانند تغییرات نور را به دقت تشخیص دهند و در تاریکی کار نمی کنند. افراد مبتلا به این بیماری برای دیدن در محیط های کم نور نیاز به نور روشن تری دارند.

برای دهه ها، اگرچه محققان در مورد جهش G90D می دانستند، اما در تعیین چگونگی ایجاد شب کوری با مشکل مواجه بودند، زیرا مدل های قبلی موش با این جهش سطح بالایی از نویز پس زمینه تولید می کردند و اثراتی مشابه نور پس زمینه ایجاد می کردند که میله های موش به سرعت با آن سازگار می شدند.. این امر، اندازه گیری دقیق اثرات سیگنال دهی جهش را برای محققان دشوار کرد. برای دور زدن این مشکل، محققان در پزشکی جان هاپکینز موش ها را به طور ژنتیکی اصلاح کردند تا بیان کمی از G90D داشته باشند، سطحی برابر با ۱/۱ درصد از رودوپسین طبیعی موجود در جمعیت طبیعی موش ها. این به محققان این امکان را داد تا بین انواع مختلف فعالیت های تولید شده در موش های دارای جهش G90D تمایز قائل شوند، به گونه ای که گویی نور پس زمینه کمی وجود دارد یا اصلاً وجود ندارد. دانشمندان از روشی با وضوح بالا برای ثبت فعالیت الکتریکی در میله های منفرد در شبکیه چشم موش استفاده کردند که با یک پیپت شیشه ای بسیار ریز به عرض حدود یک هفتادم اندازه موی انسان پر از محلول نمکی به آن دسترسی پیدا کردند. G90D یکی از چهار جهش رودوپسین مرتبط با شب کوری است. گام های بعدی شناسایی این است که چگونه سایر جهش های رودوپسین، T94I، A292E و A295V منجر به این وضعیت می شوند. مکانیسمی که باعث شب کوری G90D می شود می تواند در سه جهش رودوپسین دیگر که باعث این وضعیت می شوند مشابه باشد.