کشف ژن EGR1 عامل مقاومت لنفوم ها به درمان

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، بیماران مبتلا به برخی از انواع لنفوم که به درمان های استاندارد مقاوم می شوند، ممکن است از درمانی بهره ببرند که محققان دانشگاه ویسکانسین-مدیسون پس از کشف فرآیندی کلیدی که مقاومت سرطان های خون را در برابر داروهای فعلی تقویت می کند، در حال ارزیابی آن هستند. محققان به دنبال درک این موضوع هستند که چرا برخی از بیماران مبتلا به لنفوم های غیر هوچکین خاص که منشأ آن ها از گلبول های سفید خون به نام سلول های B است، نسبت به داروهایی که به استاندارد مراقبت از این بیماری تبدیل شده اند، مقاومت نشان می دهند. بیماران مبتلا به بدخیمی های سلول B، اغلب سرطان خود را در ابتدا به خوبی به درمان هایی که شامل داروهایی به نام مهارکننده های بروتون تیروزین کیناز یا مهارکننده های BTK می شود، پاسخ می دهند. مهارکننده های BTK، از جمله داروی رایج ایبروتینیب، مسیر سیگنال دهی سلول های B را مسدود می کنند. این برای درمان لنفوم های سلول B مفید است زیرا سرطان ها زمانی به وجود می آیند که این مسیر سیگنال دهی نادرست عمل می کند و منجر به تولید خارج از کنترل سلول های B می شود. مهارکننده های BTK این تولید بیش از حد را اتصال کوتاه می کنند.

با این حال، اکثر بیمارانی که به این داروها پاسخ می دهند، پس از شاید یک یا دو سال درمان عود می کنند. این یک مسئله بزرگ است. محققان تلاش کرده اند بفهمند که چرا و چگونه مهارکننده های BTK اغلب اثربخش نیستند و Rui و همکارانش به طور خاص مقاومت در برابر ایبروتینیب را بررسی کردند. ایبروتینیب اولین مهارکننده BTK بود که در سال 2013 برای درمان لنفوم های سلول B تایید شد و همچنان یکی از داروهای تجویزی گسترده در این کلاس برای استفاده در برابر سرطان ها است. محققان در مطالعه اخیر آنالیزهای ژنتیکی و فارماکولوژیکی را انجام دادند که یک ژن را در ایجاد مقاومت به ایبروتینیب دخیل می کرد. این ژن مسئول تولید پروتئینی است که به عنوان پاسخ اولیه رشد ۱ یا EGR1 شناخته می شود. پروتئین EGR1 تعدادی عملکرد بیولوژیکی از جمله تنظیم تکثیر سلولی را انجام می دهد. Rui و همکارانش دریافتند که سلول های B بدخیم مقاوم به ایبروتینیب که مورد مورد بررسی قرار دادند، ژن های فعال EGR1 را نسبت به سلول هایی که به دارو مقاوم نبودند، نشان دادند. این فعالیت پس از درمان با ایبروتینیب حتی بیشتر شد، زیرا EGR1 باعث افزایش زنجیره ای از تغییرات در متابولیسم سلول ها شد و انرژی آنها را افزایش داد.

EGR1 می تواند تولید انرژی بیشتری را در سلول های لنفوم مقاوم افزایش دهد و بنابراین مقاومت دارویی را افزایش می دهد. کشف اینکه چگونه سلول های B سرطانی در برابر مهارکننده های BTK مانند ایبروتینیب مقاومت می کنند، تنها بخشی از هدف محققان بود که در نهایت به دنبال درمان های موثر جدید برای بیماران لنفومی است که به لطف مقاومت دارویی عود کرده اند. این تیم روی یک درمان تجربی شامل دو دارو که متابولیسم سلول ها را کاهش می دهد، دست یافتند، که شامل متفورمین، که برای درمان دیابت نوع 2 استفاده می شود و یک داروی جدیدتر به نام IM156 است. در ترکیب، این دو دارو به طور موثر رشد سلول های لنفوم مقاوم به ایبروتینیب را در مدل های موش مبتلا به لنفوم سلول B مقاوم به دارو کاهش دادند. در نهایت، محققان امیدوارند که درمان تجربی بتواند راه خود را به آزمایشات بالینی با بیماران انسانی باز کند.