درمان سرطان با microRNA ها

& به گزارش روابط عمومی پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، MiRNA ها ممکن است تحت شرایط خاصی به عنوان انکوژن یا سرکوبگر تومور عمل کنند. نشان داده شده است که miRNA های تنظیم نشده بر علائم سرطان، از جمله حفظ سیگنال دهی تکثیر، فرار از سرکوبگرهای رشد، مقاومت در برابر مرگ سلولی، فعال کردن تهاجم و متاستاز، و القای رگ زایی تأثیر می گذارند.
سلول ها از microRNA برای کمک به کنترل بیان ژن استفاده می کنند.
MicroRNA چیست؟
RNA های غیر کد کننده ی درون ژنی وتک رشته ای به طول 21-23 نوکلئوتید می باشند که مکمل mRNA یک ژن کد کننده ی پروتئینی بوده و می توانند از بیان یک ژن و تولید پروتئین مربوط به آن جلوگیری نمایند، هر چند در مواردی مشاهده شده است میکرو RNA می تواند اثر تنظیمی مثبت بر فرایند ترجمه پروتئین داشته باشد میکرو RNA ها غالبا از طریق اتصال به ناحیه UTR mRNA عملکرد خود را انجام می دهند. بیوژنز میکرو RNA ها در هسته و سیتوپلاسم صورت می گیرد. بررسی های بیولوژیکی نشان داده است که حدود 30 درصد از تمامی ژن ها و اکثریت مسیر های ژنتیکی به وسیله& میکرو RNA ها تنظیم می شوند.
MicroRNA ها می توانند به عنوان انکوژن و یا مهار کننده ی تومور از طریق مهار بیان ژن های هدف وابسته به سرطان عمل کنند، که به آن ها Oncomir می گویند. بیش از 50 درصد از ژن های میکرو RNA ها در نواحی ژنومی مرتبط با سرطان یا نواحی شکننده، حذف یا مضاعف شده در سرطان حضور دارند که بیان کننده ی نقش آنها در ترانسفورماسیون های بدخیم است. میکرو& RNA ها در تنظیم فرآیند های مختلف سلولی از جمله تکوین، انکوژنز، سیگنال سلولی، تقسیم، رشد سلولی دخالت دارند. علاوه بر این موارد، میکرو RNA ها نقش موثری در چرخه سلولی، آپوپتوز، تمایز، سرطان و تومور زایی ایفا می کنند.
برخی میکرو RNA ها فنوتیپ انکوژنی را از طریق کاهش بیان ژن های سرکوب کننده RNA توموری و یا ژن های تنظیم کننده تمایز سلولی و مرگ برنامه ریزی شده ایجاد می کنند و برخی دیگر با هدف قرار دادن mRNA های پروتوانکوژنیک و خاموش کردن آن ها منجر به کاهش روند سرطانی شدن می شوند.
تنظیم بیان miRNA ها در سرطان
دو روش برای تنظیم بیان miRNA ها در سرطان وجود دارد، روش اول مهار بیان miRNA های انکوژن با استفاده از Syntetic miRNAs-anti& یا miRNA antagonists و یا Loked acide nucleic (LANs) برای مثال استفاده از الیگونوکلئوتیدهای آنتی سنس (sense Anti) که توالی آن ها مکمل miRNA انکوژن بالغ درون بدن است، روش دوم در مورد miRNA های تومور ساپرسور انجام می گیرد که در سرطان های مختلف کاهش بیان پیدا می کنند، در این مورد درمان با بازگرداندن بیان این& miRNA ها به حالت نرمال انجام می گیرد، برای این منظور از روش miRNA therapy replacement استفاده می شود.
&
استفاده از microRNA در درمان سرطان
اخیراً در درمان سرطان ها از خود AMO (anti-microRNA) یا microRNA (oligodeoxyribonucleotide) antisense ها به تنهایی یا همراه با داروها، شیمی درمانی و رادیوتراپی استفاده شده است microRNA ها پایدارتر از mRNA ها می باشند. یک microRNA& می تواند صدها هدف ژنی داشته باشد و در اکثر مایعات بدن microRNA ها یافت می شود که این مزیت ها دانشمندان را بر آن داشت که از microRNA& در درمان استفاده کنند.
درمان سرطان با miRNA replacement therapy
در گذشته عمل درمان با بازگردانی ژن پروتئین های تومور ساپرسور در بافت سرطانی توسط ژن درمانی بررسی شده است، ولی این روش کاربردی نشد، زیرا تومورساپرسورها به ژن های کد کننده پروتئین محدود می شد، این ژن درمانی معمولا شامل انتقال یک پلاسمید DNA نسبتا بزرگ و یا یک وکتور ویروسی کد کننده پروتئین مورد نظر بود که اغلب اندازه وکتور و یا انتقال ناکارآمد به بافت هدف باعث ناموفق بودن این تکنیک شد. بنابراین با وجود شواهد قوی و علمی، برای درمان سرطان توسط تکنیک ژن درمانی این روش کنار گذاشته شد. باکشف miRNA ها و شناسایی عملکرد آن ها فرصت جدیدی فراهم شد، زیرا این مولکول ها به طور قابل ملاحظه ای کوچک تر از پروتئین ها هستند و می توان ازتکنیک های انتقال siRNA نیز برای انتقال miRNA به سلول هدف استفاده کرد.در سال 2008 Kerscher و همکارانش برای اولین بار ثابت کردند که بازگرداندن سطح بیان& Let-7 باعث مهار سرطان ریه در موش های مدل سرطان ریه می شود. این تحقیق نشان داد که Let-7 در سرطان ریه عملکرد تومورساپرسوری دارد، وهمچنین نشان داد که Let-7 می تواند یک پتانسیل درمانی در درمان سرطان ریه باشد.این یافته ها نشان می دهد، تکنیک بازگردانی بیان miRNA های تومورساپرسور در سرطان می تواند به عنوان یک هدف درمانی باشد، این روش درمانی به سه طریق انجام می گیرد.
1.انتقال miRNA mimic
2.انتقال ژن miRNA توسط پلاسمید DNA به داخل سلول توموری
3.استفاده از مولکول های کوچک که باعث بازگردانی تغییرات اپی ژنتیک در miRNA ها می شوند.

1-استفاده از ژن پیش سـاز مربـوط بـه microRNA:
در این روش ژن مربوط بـه microRNA را در یـک وکتـور بیان که می تواند ویروسی یا پلاسمید باشد وارد مـی کننـد. در طراحی وکتور مسائلی مانند پروموتور و طول قطعـه ژنـی را مد نظر قرار می دهند.از لنتی ویرال هـا و آدنـوویرال ها هم برای سلول های تمایز یافته که تقسیم نمی شـوند و هم برای سلول های در حال تقسیم استفاده می کنند. ولـی آدنوویرال ها چون د اخل ژنـوم وارد نمـی شـوند، در سـلول های در حال تقسیم رفته رفته محو می شوند. مـشکل اصلی استفاده از وکتورهای بیان در in vivo این است کـه سیستم ایمنی میزبان اکثراً آن ها را حذف می کند. در یک آزمایشی که در آن با بالا بردن بیان& k-ras در مـوش به صورت شرطی سرطان ریه ایجاد کرده بودند معلـوم شـد که تزریق داخـل بینـی آدنوویروسـی بیـان کننـد& let-7aتومورزایی را& کاهش می دهد.
2- استفاده از:mimic microRNA
در این روش از microRNA& که نقش tsmicroRNA را دارد، و معمـولاً به صورت دو رشته ای که محصول Dicer است به داخـل سلول انتقال می دهند. در سـال 2010 نـانو ذره LPH که بـه یـک آنتـی بـادی تـک رشـته ای ضـد توموری همراه شد، توانست به صورت هدف دار mir-34a& را به سلول های ملانوما انتقال دهد.
3-استفاده از (anti-microRNA antisense oligodeoxyribonucleotide) AMO
& در مورد Oncomir از AMO استفاده می کنند، ولی به دلیـل ایـنکه& AMO ها تک رشته هستند و تحت تاثیر نوکلئازهـای داخل سلولی قرار می گیرند بـا اعمـال تغییـرات شـیمیایی پایداری این رشته ها را افزایش می دهند.