کارایی مهارکننده‌ گلوتامین در درمان‌ سرطان مری

به گزارش واحد ژنتیک پایگاه اطلاع رسانی علوم آزمایشگاهی ایران، کارسینوم مری یکی از تهاجمی ترین سرطان ها است که هفتمین علت بروز سرطان و ششمین علت مرگ و میر ناشی از سرطان در سراسر جهان است. در حال حاضر، رویکردهای بالینی محدودی برای تشخیص زودهنگام و درمان کارسینوم سلول سنگفرشی مری (ESCC) شناسایی شده است که منجر به پیش آگهی بسیار ضعیف می شود. غربالگری گسترده ژنوم، تغییرات ژنتیکی متعددی را شناسایی کرده است. اعتیاد به گلوتامین نیازهای انرژی را برای سلول های سرطانی فراهم می کند، هموستاز ردوکس و تجمع زیست توده را به عنوان یک مرکز متابولیک مرکزی حفظ می کند که به این معنی است که هدف قرار دادن اعتیاد به گلوتامین ممکن است یک راه امیدوارکننده برای درمان ESCC انسان باشد. بنابراین، بررسی مکانیسم های مولکولی که وابستگی به گلوتامین را تحریک می کنند، ممکن است اثربخشی هدف درمانی را در متابولیسم گلوتامین بهبود بخشد.

در طول شروع و پیشرفت تومور، پیری سلولی در بافت های پیش سرطانی با ضایعات مولکولی ناشی از کوتاه شدن تلومر، استرس انکوژن و استرس اکسیداتیو رخ می دهد، در نتیجه باعث توقف مداوم چرخه سلولی، ارتقاء پاکسازی سیستم ایمنی و در نهایت جلوگیری از گسترش بدخیم سلول های سرطانی می شود. معمولاً فنوتیپ های متداول متعددی در مورفولوژی سلولی، افزایش فعالیت بتا-گالاکتوزیداز مرتبط با پیری، تغییرات در سطوح رونویسی مهارکننده های چرخه سلولی متعدد، افزایش سطوح ROS وجود دارد. به طور کلی پذیرفته شده است که سلول های سرطانی می توانند پیری را دور بزنند یا از ورود مجدد به چرخه سلولی اجتناب کنند و به طور بدخیم گسترش یابند. مقدار استفاده از گلوکز و گلوتامین برای پاسخگویی به نیازهای بیوانرژیک و بیوسنتزی است. اگرچه سلول های سرطانی برای فرار از پیری ناشی از درمان به گلوتامین نیاز دارند، وابستگی های متابولیکی و مکانیسم های مولکولی زیربنایی فرار سلولی از پیری هنوز خوب درک نشدند.

پروتئین های متصل شونده به RNA، خانواده ای از پروتئین ها هستند که از طریق عملکرد متعارف در ایجاد یا فرآیند RNA یا عملکرد غیر متعارف مستقل از حوزه های اتصال RNA، نقش حیاتی در تنظیم بیان ژن ایفا می کنند. عملکرد نادرست این پروتئین ها (RBPs) منجر به بیماری های مختلفی از جمله سرطان انسان می شود. موتیف اتصال RNA 4 (RBM4) به عنوان یک سرکوب کننده بالقوه تومور برای مهار پیشرفت سرطان در سرطان های متعدد شناسایی شده است. عملکرد کلاسیک این پروتئین به عنوان یک فاکتور اتصال است و RBM4 همچنین در تنظیم ترجمه و پایداری RNA شرکت می کند. در مطالعه اخیر یک یافته شگفت انگیز بیان شد که RBM4 به عنوان یک انکوژن در ESCC با محافظت از سلول های ESCC از پیری برای حفظ بقای وابسته به گلوتامین عمل می کند. بنابراین مطالعه اخیر یک عملکرد جدید تقویت کننده تومور RBM4 در ESCC را کشف کرد که نشانگر زیستی بالقوه جدیدی برای درمان های وابسته به گلوتامین ارائه می دهد.

فقط برخی از سرطان ها به مهار GLS حساس هستند، اما دانش فعلی در مورد نشانگرهای زیستی برای انتخاب بیماران مبتلا به تومورهای وابسته به مسیر گلوتامین ضعیف است که مانع از کاربرد بالینی مؤثر مهارکننده های GLS شده است. در این مطالعه نشان داده شد که سلول های ESCC، حساس تر به مهار مسیر گلوتامین نسبت به سلول های اپیتلیال مری طبیعی است و سلول های ESCC با بیان نابجای RBM4 وابستگی بالاتری به گلوتامین نشان می دهند و پتانسیل درمانی هدف قرار دادن گلوتامینولیز را ارائه می دهند. مهارکننده گلوتامیناز CB-839 در درمان تومورهای ESCC که دارای بیان بالای RBM4 هستند، کارایی قابل توجهی نشان می دهد. این یافته ها بینش های مکانیکی جدیدی را در مورد پیشرفت ESCC بسته به متابولیسم گلوتامین ارائه می کنند و RBM4 را به عنوان یک نشانگر زیستی بالقوه و عامل ایجادکننده برای هدف قرار دادن اعتیاد به گلوتامین در تشخیص و درمان ESCC نشان می دهند.